《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Neuro–immune dysregulation after traumatic brain injury: immunomodulatory strategies to prevent infectious complications
创伤性脑损伤（TBI）诱导一种动态的免疫反应，增加对感染并发症的易感性，特别是呼吸机相关性肺炎、血流感染和中枢神经系统感染。这些感染延长了机械通气和重症监护病房住院时间，并可能对神经功能恢复产生不利影响。这种易感性由脑损伤诱导的免疫抑制驱动，其特征是共存的炎症反应和代偿性免疫抑制，包括淋巴细胞减少、抗原呈递受损、单核细胞和中性粒细胞功能障碍、细胞因子反应性降低以及神经内分泌失调。双向的神经-免疫相互作用促成了这些改变：损伤相关分子模式和小胶质细胞激活引发神经炎症，而交感神经过度激活和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍促进外周免疫损伤。新兴通路，包括cGAS-STING信号通路，可能进一步连接神经元损伤、神经炎症和免疫麻痹。这篇叙述性综述检验了针对性的免疫调节策略的实验和临床证据，这些策略旨在减少TBI后的感染并发症，同时避免加重继发性脑损伤。候选方法包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子、干扰素-γ和白细胞介素-7、间充质基质细胞，以及针对肾上腺素能或胆碱能通路的神经调节干预。尽管在临床前模型中，几种策略已恢复免疫细胞功能或减少感染负担，但临床转化仍然受到小规模异质性队列、干预时机可变以及感染相关结局评估不足的限制。一个核心挑战是TBI后的免疫状态是动态且异质的，范围从过度炎症到深度免疫抑制，并且中枢神经系统与外周/全身免疫区室可能不同。因此，生物标志物指导的免疫内型鉴定对于选择适当的干预措施和治疗窗口可能至关重要。性别相关的免疫差异也可能通过性激素的免疫调节和屏障保护作用影响感染风险和治疗反应。未来的研究应将连续的免疫分型与具有临床意义的感染和神经学结局结合起来。根据免疫表型、时机以及可能的性激素状态量身定制的精准免疫调节，可能提供一种合理的策略，以减少感染发病率并改善TBI后的结局。
**1 引言**
创伤性脑损伤（TBI）仍然是全球死亡和长期残疾的主要原因，尤其是在年轻人中。在重症监护病房（ICU）的中重度TBI患者中，结局不仅由原发性脑损伤和随后的颅内并发症决定，还由危重病期间发生的全身性并发症决定。其中，医院获得性感染是一个主要负担。呼吸机相关性肺炎在接受机械通气的严重TBI患者中尤其常见，报道的发病率约为40%-50%。血流感染和中枢神经系统感染进一步增加了这一脆弱人群的发病率。此外，感染可能加重继发性脑损伤。
TBI患者对感染的易感性增加不能仅由侵入性设备、误吸风险或长时间机械通气来解释。严重脑损伤会迅速改变全身免疫功能。在最初的脑损伤后，血脑屏障（BBB）破坏、损伤相关分子模式（DAMPs）的释放以及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活促进了早期的神经炎症和全身炎症反应。这种早期免疫激活由内源性危险信号的释放启动，包括细胞外ATP、HMGB1、热休克蛋白和线粒体成分，这些信号激活驻留的胶质细胞和浸润免疫细胞上的模式识别受体。在此背景下，TBI越来越多地被理解为一个孤立的局灶性神经损伤，而是一种全身性神经免疫疾病，其中颅内无菌性炎症和外周免疫功能障碍平行发展。
尽管这种反应有助于组织修复和抗菌防御，但过度或持久的炎症可能触发代偿性免疫调节机制。通过自主神经失衡、下丘脑-垂体-肾上腺轴激活和免疫细胞重编程，TBI可诱导一种外周免疫功能障碍状态，其特征为淋巴细胞减少、单核细胞抗原呈递受损、中性粒细胞和巨噬细胞功能改变以及细胞因子反应性降低。这种现象已被概念化为中枢神经系统损伤诱导的免疫缺陷综合征，其中受损的脑通过神经内分泌和自主神经通路抑制外周免疫，从而增加对医院获得性感染的易感性。
这种神经炎症和全身免疫抑制的动态共存具有重要的治疗意义。广泛的抗炎治疗可能加重宿主防御，而免疫刺激可能加重继发性脑损伤。因此，TBI后的免疫调节策略应根据患者的免疫表型和干预时机，有选择地恢复免疫能力。
这篇叙述性综述检查了将TBI诱导的免疫功能障碍与感染并发症联系起来的机制，并总结了当前针对性的免疫调节策略的实验和临床证据。
**2 从脑损伤到全身免疫脆弱性：一个简洁的框架**
**2.1 屏障破坏和早期神经炎症**
原发性损伤发生在撞击时刻，随后是数小时至数天内发展的继发性生物学损伤。机械变形、血管损伤和轴突损伤损害血脑屏障（BBB），使脑组织暴露于循环蛋白，并允许外周免疫细胞募集。在人类TBI中，动态对比增强磁共振成像显示，在明显病变内部和外部，BBB通透性增加，且随时间变化持续存在。因此，屏障破坏不仅是一个急性结构事件，也是长期神经免疫相互作用的门户。
受损的神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和轴突释放损伤相关分子模式（DAMPs），包括细胞外ATP、高迁移率族蛋白B1和线粒体成分。这些信号激活驻留和浸润免疫细胞上的模式识别受体和炎症小体通路，促进细胞因子释放、内皮激活和细胞焦亡。在这些通路中，NLRP3炎症小体激活将DAMP感知与caspase-1激活、IL-1β/IL-18成熟和gasdermin D介导的细胞焦亡联系起来，从而放大TBI后的无菌性神经炎症。同时，胞质DNA传感的cGAS-STING通路已成为创伤后神经炎症的另一个关键调节因子。在TBI后，线粒体损伤可释放胞质DNA，激活cGAS-STING信号通路和下游TBK1-IRF3/NF-κB通路，诱导I型干扰素和炎症介质。
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的驻留巨噬细胞，在创伤性脑损伤（TBI）急性期代表第一道免疫防线，因为它们迅速采用激活表型，限制损伤扩散并启动修复过程。星形胶质细胞经历一种称为反应性星形胶质细胞增生的复杂动态转变，对于维持脑稳态、突触活性和血脑屏障（BBB）完整性至关重要。小胶质细胞和星形胶质细胞传统上被描述为二元的"促炎"或"修复"群体，但当代转录组学研究显示异质性的、时间和上下文依赖的状态，这一发现反对围绕二元分类设计的疗法。脑清除通路也可能影响炎症的持续性。脑膜淋巴管提供了一条结构性途径，连接中枢神经系统液和免疫信号与颈淋巴引流。实验性TBI破坏脑膜淋巴功能并加重损伤相关结局，而BBB和类淋巴系统异常可能促进炎症介质和细胞碎片的积累。类淋巴系统是一种血管周围脑清除通路，能够实现脑脊液-间质液交换和代谢废物的清除。在TBI后，类淋巴功能障碍可能损害炎症介质和损伤相关蛋白的清除，促进水肿、神经炎症的持续存在，并可能促进长期神经退行性过程。这些机制对于以感染为中心的免疫调节很重要，因为它们说明了为什么全身性治疗可能同时改变宿主防御和颅内炎症负担。
创伤后炎症不仅限于急性期。人类神经病理学数据表明，单次TBI后数年仍存在持续的小胶质细胞激活和白质变性，而正电子发射断层扫描研究在损伤后很长时间内识别出活体患者的慢性小胶质细胞激活。这些观察结果支持继发性损伤的概念，并在评估免疫恢复疗法时具有临床相关性：任何旨在降低感染风险的干预措施也必须评估其对长期神经炎症和功能结局的影响。
**2.2 从局部炎症到全身免疫抑制**
脑损伤通过体液、自主神经和内分泌途径迅速与外周免疫沟通。早期全身炎症反应可能与代偿性抗炎程序共存，传统上描述为全身炎症反应综合征（SIRS）/代偿性抗炎反应综合征（CARS）失衡。当后者占主导时，单核细胞HLA-DR表达降低、抗原呈递受损和淋巴细胞功能障碍可能产生免疫麻痹表型。交感肾上腺激活、下丘脑-垂体-肾上腺激活和迷走神经信号传导可能促进这种转变。这一框架为严重脑损伤后感染易感性增加提供了合理的生物学基础，同时强调免疫变化的强度和持续时间随年龄、颅外创伤、输血、手术和感染本身而异。
肺是最具临床相关性的颅外靶器官之一。严重TBI可改变肺先天免疫，而通气、误吸和气道保护能力降低提供了额外的感染风险。实验研究表明，TBI后细菌性肺炎可增加死亡率并维持单核细胞先天反应缺陷；其他研究支持细菌清除的性别依赖性差异。更广泛地说，炎症损伤可能重编程肺泡巨噬细胞并产生持久的局部抗菌功能受损状态。这些发现支持一个整合的"脑-肺轴"，其中肺部感染不仅是插管和暴露的结果，也可能反映脑损伤后免疫能力的变化。
肠道可能参与这种全身放大。实验性TBI与肠道屏障功能改变、菌群失调以及肠道与受损脑之间的双向炎症信号传导有关。尽管肠道改变与人类TBI中医院获得性感染之间的关系尚不充分明确，但脑-肠轴提供了另一种机制，通过该机制，自主神经失衡、屏障损伤和微生物产物可能影响全身免疫。这条通路在治疗上具有吸引力，但在感染预防试验中目前不如脑-肺轴成熟。
**3 TBI后的感染并发症：免疫调节必须解决的临床问题**
接受机械通气的严重TBI患者面临特别高的呼吸机相关性肺炎（VAP）风险。在一个大型多中心前瞻性观察队列中，VAP在需要通气的TBI患者中很常见，并与发病率增加相关。早期研究同样报告了相当高的早发性VAP发生率，以及与临床重要结局（包括脑氧合和重症监护时间）的关系。最近的一项荟萃分析证实，TBI中的VAP与通气时间延长、重症监护和住院时间延长相关，尽管其与死亡率的关系在不同研究中不太一致。
急性脑损伤后的感染预防已经包括与免疫治疗不同的证据支持的干预措施。例如，一项最近的随机试验表明，在急性脑损伤机械通气患者中，单次早期剂量的头孢曲松可减少早发性VAP。这些方法在临床上很重要，但抗生素预防和免疫恢复解决不同的生物学问题。抗菌药物可降低早期细菌感染风险，但出于生态学考虑不能长期使用，因此免疫调节必须跟进以纠正宿主反应并避免复发感染。抗生素预防针对早期微生物暴露，而免疫调节针对持续的宿主反应失败。
当前文献的一个关键限制是，许多机制研究侧重于炎症生物标志物或神经学结局，而感染的临床研究很少包括连续的免疫分型。这种脱节使得难以确定哪些感染与生物学免疫抑制相关，哪些主要源于临床暴露。一项治疗性试验不应假设所有严重TBI患者都有相同的免疫缺陷。相反，它应识别一个可操作的表型，并测试其纠正是否能在不加重脑损伤的情况下减少感染。根据免疫表型个体化治疗策略至关重要。事实上，这种表型表现出个体间变异性和个体内随时间的动态变化。
早期和晚期感染之间的区别也可能具有生物学意义。早期肺炎可能受到误吸、紧急气道管理和初始通气的强烈影响，而晚期或复发性感染可能提供一个更好的窗口，其中持续的免疫功能障碍增加风险。因此，未来的免疫导向试验不应使用单一的未分化"肺炎"结局：早发性VAP、晚发性VAP、复发性感染和血流感染应分别预先定义。这种区分对于免疫调节尤其重要：免疫恢复干预可能对与持续单核细胞/巨噬细胞功能障碍相关的晚期或复发性感染比立即的误吸驱动性肺炎更相关。
**4 精准方法：免疫内型和生物标志物指导的治疗**
生物标志物指导的策略间接得到脓毒症中精准免疫治疗研究的支持。PROVIDE试验引入了表型匹配方法，使用anakinra治疗巨噬细胞活化样综合征表型，使用重组干扰素-γ（IFN-γ）治疗免疫麻痹。最近，ImmunoSep随机临床试验在脓毒症、肺炎或菌血症患者中应用了相同的生物学逻辑：精准免疫治疗在第9天比安慰剂更频繁地实现预设的器官功能障碍改善。
这些发现并未证明在TBI中的疗效，在TBI中，血脑屏障破坏、神经炎症和脑灌注限制构成了一个独特的的安全问题。然而，它们确实提供了一个临床成熟的方法学模板：连续的免疫分型可以识别出具有持续单核细胞失活、过度炎症表型或严重淋巴细胞功能障碍的患者，在这些患者中，可以在监测感染和神经学结局的同时评估靶向干预。
创伤性脑损伤后免疫调节的研究应借鉴脓毒症研究的进展，其中治疗策略越来越多地通过基于内型和生物标志物的患者分层来指导。
事实上，免疫内型的概念在TBI中越来越相关。一项多中心分析使用来自CENTER-TBI和TRACK-TBI队列的炎症介质，识别出与全局结局相关的免疫反应内型，支持全身炎症反应在患者之间存在显著差异的观点。这样的工作尚未定义免疫治疗的床旁指征，但它挑战了在干预试验中纳入未经选择的TBI人群的传统方法。旨在恢复免疫能力的治疗不太可能使主要问题为未控制的早期炎症的患者受益，而抗炎治疗可能对已经表现免疫麻痹的患者不充分。因此，TBI后的免疫调节应该是表型匹配的：针对选定的过度炎症表型的抗炎方法，针对免疫麻痹的免疫恢复策略，以及在没有相应生物学信号的患者中避免两种方法。
关于生物标志物，单核细胞人白细胞抗原（HLA）-DR表达在危重病中已被广泛用作抗原呈递能力受损的衡量指标。一项在年轻和老年创伤性脑损伤患者中的观察性研究报告了HLA-DR表达降低，提示抗原呈递能力受损。绝对淋巴细胞计数、CD4/CD8亚群、淋巴细胞和中性粒细胞功能障碍可以识别免疫损伤。在TBI中，这些测量应结合损伤严重程度、颅外创伤、皮质类固醇或儿茶酚胺暴露、微生物学状态和损伤后时间进行解释。
时间应纳入内型的定义。入院时的细胞因子激增可能反映病变严重程度和无菌性炎症，而不是免疫能力，而几天后持续的低功能反应可能识别出无法有效清除细菌的患者。将功能测定与细胞标志物结合也可能比单独依赖细胞因子浓度更安全，因为循环炎症介质可能升高，而抗原呈递或抗菌细胞功能受损。
**5 候选免疫调节干预措施**
**5.1 恢复髓系抗菌功能：G-CSF和GM-CSF**
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）具有吸引力，因为它增加中性粒细胞产生并可能增强抗菌功能。它也是少数在急性严重脑损伤人群中直接测试过的免疫刺激疗法之一。在一项包括急性TBI或脑出血患者的多中心、双盲、安慰剂对照的II期研究中，非格司亭产生了剂量依赖的中性粒细胞增多，但并未减少肺炎或尿路感染；观察到菌血症减少。这项研究确立了可行性，但不支持常规预防性使用G-CSF，特别是因为其队列规模小且未按中性粒细胞功能障碍进行选择。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可能与TBI后免疫麻痹更相关，因为它作用于单核细胞、巨噬细胞和抗原呈递功能，此外还有粒细胞生成。在结合TBI和出血性多发伤的幼年大鼠模型中，全身性GM-CSF改善了外周免疫细胞反应，没有证据表明脑促炎细胞因子增加或功能恶化。在随后包含肺部细菌挑战的模型中，GM-CSF增加了MHC-II高表达单核细胞和脾脏CD3阳性细胞，并减少了肺部细菌负荷，而没有加重胶质细胞激活、神经元丢失或记忆功能障碍。这些是重要的概念验证数据，因为它们直接将免疫恢复与TBI后感染相关结局联系起来，尽管它们仍然是临床前研究。因此，临床GM-CSF试验应该是针对性的，而不是对所有患者进行预防性使用。
在此视角下，中性粒细胞功能应得到更多重视：受损的中性粒细胞吞噬作用已与TBI后的医院获得性感染相关，而脓毒症和更广泛危重病的研究表明，GM-CSF可恢复单核细胞HLA-DR表达并改善缺陷的中性粒细胞吞噬作用。这些发现支持将功能性中性粒细胞测定（而非仅细胞计数）整合到未来TBI试验的入组标准和药效学终点中。
**5.2 TBI后的细胞因子基础免疫恢复**
干扰素-γ（IFN-γ）增强巨噬细胞激活、主要组织相容性复合体表达和细胞内病原体清除。TBI可诱导一种免疫麻痹表型，其特征为单核细胞抗原呈递受损，特别是通过降低HLA-DR表达。因此，IFN-γ具有吸引力，因为它可以恢复单核细胞HLA-DR表达并改善抗原呈递能力，这一机制已在创伤和脓毒症中得到探索。PROVIDE试验和ImmunoSep支持在脓毒症中采用精准免疫治疗策略，根据免疫表型而非无差别地分配治疗。在一项多中心随机安慰剂对照试验中，评估了IFN-γ-1b用于预防机械通气危重患者（其中83.5%的病例报告存在神经功能衰竭，定义为昏迷）的医院获得性肺炎。该试验因中期安全性分析中潜在的伤害信号而提前停止。与安慰剂相比，IFN-γ-1b并未显著降低医院获得性肺炎或第28天死亡的复合结局，并且治疗组中严重不良事件在数量上更频繁。探索性分析表明，对IFN-γ的CCL17反应降低的患者可能是肺炎风险较高的亚组，强调了需要生物标志物指导而非系统性免疫刺激。在选定的具有持续性单核细胞失活、低HLA-DR和复发性或晚期感染的TBI患者中，IFN-γ可作为靶向免疫恢复疗法进行评估，前提是密切监测神经学安全性和颅内炎症。在单核细胞失活的脓毒症患者中，IFN-γ恢复了单核细胞HLA-DR表达和免疫反应性，建立了生物标志物指导的免疫恢复机制。然而，在TBI患者中的证据缺乏或间接。
白细胞介素-7（IL-7）针对不同的缺陷：深度且持久的淋巴细胞减少症。IL-7对T细胞存活和扩增至关重要。在感染性休克中的IRIS-7随机试验表明，重组人IL-7增加了严重淋巴细胞减少症患者的循环CD4和CD8淋巴细胞计数。外推到TBI在生物学上是合理的，因为严重损伤后可能发生适应性免疫改变和淋巴细胞减少，但治疗平衡不确定：T细胞可参与宿主防御以及神经炎症损伤。因此，IL-7的TBI试验需要将持续性淋巴细胞减少作为入组标准，并密切监测神经学和炎症安全性信号。
白细胞介素-12（IL-12）是一种新方法。在一项使用TBI患者血液样本的研究中，自然杀伤（NK）细胞表现出分化表型和对HLA I类缺陷靶标的反应受损，尽管保留了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，但脱颗粒和IFN-γ产生减少。IL-12在体外恢复了IFN-γ产生和NK细胞细胞毒性能力，表明IL-12可能部分逆转TBI后NK细胞功能障碍，并可能代表一种减少感染易感性的免疫恢复策略。
白细胞介素-1（IL-1）是创伤后神经炎症的早期介质，而用anakinra进行的白细胞介素-1受体拮抗具有强大的实验基础和新兴的临床安全性框架。在急性TBI患者中，较高的循环IL-1受体拮抗剂浓度也与原发病灶区域更好的BBB完整性相关。然而，临床证据尚未表明IL-1阻断可减少TBI后的残疾或感染并发症。
总之，IFN-γ、IL-7、IL-12和IL-1受体拮抗说明了为什么TBI后的细胞因子基础免疫调节不应被视为单一治疗策略。这些干预措施针对不同的免疫缺陷，包括单核细胞失活、持续性淋巴细胞减少症、NK细胞功能障碍和过度的IL-1介导的神经炎症。因此，未来的试验应避免在未经选择的人群中使用通用感染终点单独测试免疫疗法。相反，生物标志物指导的平台或适应性设计可以将IFN-γ或GM-CSF分配给单核细胞失活患者，将IL-7分配给持续性淋巴细胞减少症患者，将IL-12分配给有记录的NK细胞功能障碍患者，同时在有证据表明过度神经炎症的患者中评估IL-1受体拮抗。
其他候选方法，包括TNF-α阻断、神经激肽-1受体拮抗和免疫代谢调节剂，主要旨在针对神经炎症、脑水肿或神经保护。调节性T细胞调节也已作为一种创新的临床前策略出现。在小鼠挫伤性TBI模型中，鼻内抗CD3治疗增加了产生IL-10的调节性T细胞，减少了适应不良的小胶质细胞炎症，增强了小胶质细胞吞噬作用，并改善了神经损伤指标。这种方法与TBI的慢性神经炎症成分特别相关，但其对抗菌宿主防御的后果尚未确定。尽管实验发现具有生物学信息性，但目前没有为急性TBI后ICU获得性感染的预防提供临床证据。
**5.3 内分泌调节**
严重TBI经常涉及应激反应失调，糖皮质激素通路影响炎症和抗菌免疫。在Corti-TC多中心随机试验中，氢化可的松加氟氢可的松并未显著减少严重TBI的医院获得性肺炎或改善总体结局。对Corti-TC队列的事后生物标志物分析提供了一个更有针对性的假设。在具有可用入院样本的患者中，总皮质醇/CRP比值大于3与医院获得性肺炎独立相关；在这个高比值亚组中，皮质类固醇治疗与较低的肺炎发生率相关。机制上，这种效应可能不纯粹是抗炎的：实验性创伤-出血数据显示，氢化可的松通过减少产生IL-10的NK细胞来限制创伤后免疫抑制，从而保留树突状细胞的存活和成熟。总的来说，这些数据表明，针对创伤性脑损伤中促肾上腺皮质激素轴的研究应区分免疫调节在预防全身感染中的作用与其在限制感染对中枢神经系统影响中的作用，同时考虑这些治疗对脑损伤的潜在影响。
除了经典的内分泌通路外，促红细胞生成素（EPO）代表TBI后另一种内分泌相关的免疫调节候选物。EPO是一种多效性药物，具有神经保护和免疫调节特性，已在TBI后进行了探索。在实验模型中，EPO通过增加外周淋巴器官和受损脑组织中的调节性T细胞、限制免疫细胞浸润/激活以及将细胞因子表达转向更抗炎谱，减少了脑水肿并调节了创伤后炎症。然而，临床证据仍然不一致：荟萃分析提示某些分析中可能的死亡率益处，但神经功能恢复没有明确改善，也没有重大安全性问题，但感染预防尚未得到具体证明。因此，EPO仍然是预防TBI后感染的一个生物学上合理但未经验证的候选物。
**5.4 自主神经调节：β-受体阻滞和迷走神经通路**
创伤性脑损伤常伴有交感神经过度激活，过量的儿茶酚胺暴露导致代谢应激、血流动力学不稳定和免疫失调。肾上腺素能信号可能损害淋巴细胞功能和肺部先天防御，为β-受体阻滞作为潜在免疫调节方法提供了机制基础。早期的综合（主要包含观察性数据）表明，β-受体阻滞剂暴露与TBI后死亡率降低相关，但仍易受混杂因素影响，且未主要评估感染结局。一项最近的系统综述和荟萃分析，仅限于成人急性TBI的随机对照试验，提供了对现有证据的更精确理解。在七项试验中，β-受体阻滞剂并未显著降低不利的长期神经学结局，但与较低的死亡率和较短的机械通气时间相关。此外，实验数据为潜在的免疫调节效应提供了生物学基础。在急性TBI大鼠模型中，交感神经激活与循环去甲肾上腺素增加、CD4+和CD8+T细胞上PD-1上调以及T细胞产生IFN-γ和TNF-α受损相关。普萘洛尔在体内逆转了这些异常，而去甲肾上腺素在体外重现了它们，PD-1阻断恢复了T细胞功能。因此，β-受体阻滞可能部分对抗TBI后SNS驱动的T细胞耗竭，尽管其临床益处目前似乎更支持生存而非感染预防。通过减弱过度的肾上腺素能信号，β-受体阻滞剂可能保留细胞免疫功能和肺部抗菌活性；然而，现有的临床试验并非旨在证明免疫恢复或VAP预防。未来的研究应前瞻性地测量肺炎和其他感染、单核细胞HLA-DR、细胞因子反应性和儿茶酚胺暴露。
迷走神经通路代表了一种补充但更早期的神经调节途径。通过胆碱能抗炎通路，迷走神经信号可减轻细胞因子释放，并可能在实验性TBI后保留屏障完整性。然而，这种双重作用正是感染预防中的安全挑战：减少脑或全身炎症可能有益，而过度的抗炎信号可能进一步损害抗菌防御。因此，神经调节应保持为一种实验性策略，同时评估神经炎症和感染结局。
**5.5 分子和细胞基础方法：cGAS-STING和间充质基质细胞**
环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路是一个日益引人注目的机制桥梁，连接细胞损伤和神经炎症。在TBI后，受损细胞释放的双链DNA可能激活小胶质细胞和星形胶质细胞中STING依赖的I型干扰素和NF-kB信号。临床前研究已将STING信号与有害的神经炎症和NLRP3相关的细胞焦亡联系起来，而使用小分子抑制剂的药理学STING抑制在实验性TBI模型中减少了炎症基因表达和组织损伤。这些数据将STING确定为有前景的神经保护靶点，但尚不是感染预防干预措施：同一通路参与抗菌防御，因此感染安全性是转化的核心要求。
间充质基质细胞（MSCs）是另一种具有临床相关进展的免疫调节方法。临床前TBI研究表明，MSCs调节细胞因子信号、胶质细胞激活和修复过程，荟萃分析证据支持继续转化评估。除了使用骨髓来源细胞的MATRIx项目外，TRAUMACELL多中心随机对照试验将评估在严重TBI中重复静脉注射华通胶来源的MSCs，并通过6个月时胼胝体的PET-MRI客观测量创伤后神经炎症。
这一原理应区别于主要旨在细胞替换或营养支持的神经干细胞/祖细胞策略。MSCs在此最相关，因为其提出的效应是免疫调节的；然而，目前尚无人类TBI研究证明MSC给药后抗菌能力改善或感染减少。在免疫抑制患者中，改变炎症信号的干预可能要么恢复免疫稳态，要么进一步降低有效宿主防御。因此，MSCs和其他神经炎症调节方法的试验应前瞻性地记录VAP、血流感染、抗菌药物暴露和免疫生物标志物，以及神经影像学和功能结局。
**5.6 性别信息和激素信息策略**
性别可能改变脑损伤后感染易感性和对免疫调节的反应。性别相关的差异可能影响损伤/应激后的免疫反应：女性通常表现出更强的先天性和适应性免疫反应，尽管这些可能随月经周期变化。与男性相比，女性往往具有更高的吞噬活性、更强的细胞因子反应和更强的体液免疫，包括更高的免疫球蛋白水平。相反，男性可能有更多的NK细胞，但这些细胞似乎功能活性较低。在实验性TBI后肺炎模型中，雄性小鼠的细菌清除率和存活率比雌性差，而雌激素治疗减弱了性别依赖性差异。这些发现是产生假设而非临床可操作的，但它们表明在未来的免疫干预试验中不应忽视性别和激素状态。这一激素假说也导致一些作者研究孕酮作为TBI后的潜在神经保护疗法。然而，2014年发表的两项大型III期随机试验，ProTECT III和SYNAPSE，未能显示孕酮在急性或严重TBI中的临床益处。然而，这些研究中未将感染并发症作为临床结局进行评估。
**6 走向神经重症监护中的精准免疫调节试验**
中心的转化障碍是TBI的异质性。严重TBI是一个诊断，涵盖孤立性创伤和多发性创伤、弥漫性和局灶性病变、不同年龄、不同的血液制品或手术暴露，以及不同的通气和镇静持续时间。因此，未来的研究应纳入一个临床定义的高危人群，并进行连续的免疫测量，而不是依赖单一的入院样本，同时保持设计简单以确保临床实践中的可行性。初始的观察阶段可以定义与感染相关的免疫轨迹，之后干预性试验可以仅纳入满足预设生物学标准的患者。未来的试验应避免在未经选择的TBI人群中进行普遍免疫刺激。相反，应使用免疫分型来识别具有持续性且可操作的免疫功能障碍的患者，并将每种干预措施与其预期的生物学靶点相匹配。神经学安全性必须保持核心地位，仔细排除或监测有加重颅内炎症风险的患者。这种方法将提高生物学合理性，同时减少不必要的免疫调节治疗暴露。
最后，免疫靶向治疗应整合到（而非替代）严格的感染预防和高质量的神经重症监护中。VAP预防集束化措施、谨慎的气道管理、早期肠内策略、抗菌药物管理和基于证据的预防方法仍然是临床基础。免疫调节可能最终为在标准护理下其生物学免疫功能障碍仍然持续的特定亚组提供额外益处。因此，转化的最可信途径不是一种普遍治疗，而是一种在临床适当时间针对测量到的缺陷进行的分阶段和监测的干预。
转化可能需要迭代而非线性方法。未来的研究必须首先确定哪些免疫异常是可重复的、可在床旁测量，并且确实与TBI后晚期或复发性感染相关。早期试验应优先考虑靶点参与和神经学安全性，然后再进行以感染相关结局为主要终点的大规模研究。这种务实的途径将避免过早的疗效测试，同时保留核心目标：将免疫调节与有记录的免疫缺陷相匹配，而不增加继发性脑损伤。
**7 结论**
创伤性脑损伤诱发一种复杂且时间依赖的免疫紊乱，其中神经炎症和全身免疫抑制可能共存。这种二元性解释了为什么目前不能推荐免疫调节作为TBI后的常规感染预防治疗。总的来说，免疫调节不应被视为单一治疗策略：一些干预措施旨在恢复受损的宿主防御，而其他干预措施主要针对神经炎症或神经内分泌失调。因此，未来的研究应超越未经选择的人群和通用感染终点。最可信的前进道路是将免疫调节干预措施与免疫表型和时机相匹配，同时评估感染结局和神经学安全性。这种精准方法最终可能有助于减少TBI后的感染发病率，而不增加继发性脑损伤的风险。
