全身炎症和内皮功能障碍影响急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的风险和严重程度

《Frontiers in Neurology》：Systemic inflammation and endothelial dysfunction influence the risk and severity of hemorrhagic transformation after endovascular treatment for acute ischemic stroke

　　

背景：出血转化（HT）是急性缺血性卒中（AIS）血管内治疗（EVT）后常见且严重的并发症，发生率高达40%。炎症日益被认为是影响卒中病理生理学及治疗后并发症（如HT）的关键因素，并与内皮功能障碍相互作用，加剧EVT后的血管损伤。本研究旨在评估全身炎症状态是否能预测AIS患者的HT，以及其与内皮生物标志物在该并发症中的关系。
方法：研究人员回顾性分析了229例接受EVT治疗的AIS患者的前瞻性队列。收集了人口学、临床、影像学和实验室数据。炎症标志物包括白细胞亚群和指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、中性粒细胞与血小板比值（NPR）、全身免疫炎症指数（SII）和全身炎症反应指数（SIRI）。通过血流介导的舒张功能（FMD）和循环中的同型精氨酸（HArg）、不对称二甲基精氨酸（ADMA）和对称二甲基精氨酸（SDMA）评估内皮功能。主要结局是根据ECASS标准分类的放射学或症状性HT。
结果：92例患者（40.2%）观察到HT，其中35例（占HT的36.1%，占总数的15.3%）为症状性。在多变量分析中，HT的独立预测因素包括入院时较高的NIHSS评分、入院时较高的血浆葡萄糖水平、使用非抽吸装置、再通前较低的淋巴细胞计数、再通前较高的SII和较高的NLR水平。在内皮功能标志物中，HArg与炎症标志物ANC（r=-0.2）和WBC（r=-0.19）相关，并与PH和症状性HT相关，但与AIS后的任何放射学HT无关。
结论：AIS患者EVT前炎症状态改变与EVT后发生HT的风险增加相关。此外，内皮功能障碍可能参与该并发症的更严重形式。

急性缺血性卒中（AIS）是全球第二大死因，根据全球疾病负担（GBD）2021年报告，每年约导致700万人死亡。再灌注治疗，包括静脉溶栓（IVT）和血管内治疗（EVT），是AIS最有效的治疗方法。然而，出血转化（HT）作为再灌注治疗后的常见并发症，发生率高达40%，其中症状性颅内出血（sICH）与高死亡率和不良预后密切相关。尽管已知多种因素（如年龄、梗死面积、侧支循环状态等）与HT风险相关，但个体患者脑出血的具体机制仍不明确。炎症已被证实是卒中病理生理及并发症的关键因素，而内皮功能障碍通过影响血脑屏障（BBB）和NO通路与炎症相互作用，可能加剧再灌注损伤。因此，本研究旨在评估EVT前后全身炎症状态是否预测AIS患者的HT，并探索炎症与内皮生物标志物在该并发症中的相互作用。

研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2018年3月至2020年8月期间在Donostia大学医院卒中单元接受EVT的229例AIS患者，所有患者均经CT血管造影（CTA）证实大血管闭塞。研究人员收集了人口学、临床、影像和实验室数据，分析了炎症标志物（包括白细胞亚群、中性粒细胞与淋巴细胞比值[NLR]、中性粒细胞与血小板比值[NPR]、全身免疫炎症指数[SII]、全身炎症反应指数[SIRI]）和内皮功能标志物（通过血流介导的舒张功能[FMD]及血浆同型精氨酸[HArg]、不对称二甲基精氨酸[ADMA]、对称二甲基精氨酸[SDMA]采用超高效液相色谱-串联质谱法测定）。主要结局为根据ECASS标准分类的放射学或症状性HT。研究获得了Gipuzkoa伦理委员会批准，所有患者或其亲属签署了知情同意书。该研究发表于《Frontiers in Neurology》。

**主要关键技术方法**：研究人员回顾性分析了Donostia大学医院前瞻性队列中229例接受EVT治疗的AIS患者（样本来源明确）。炎症状态评估包括再通前和再通后白细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、NPR、SII、SIRI等指标，通过标准血液学检测获得。内皮功能评估通过超声测量FMD及血浆HArg、ADMA、SDMA（采用超高效液相色谱-串联质谱法）。HT根据ECASS标准分为出血性梗死（HI）和实质性出血（PH）亚型。统计分析采用二元和多元逻辑回归，校正混杂因素。

**研究结果**：
- **基线特征**：HT组92例（40.2%），其中35例（15.3%）为症状性。HT组入院NIHSS评分中位数更高（18 vs 12，p<0.01），糖尿病比例更高（28.3% vs 14.6%，p=0.01），入院血糖水平更高（142.5 vs 127.3 mg/dL，p<0.01），且更常使用抗血小板治疗（31.5% vs 19.7%，p=0.04）。HT组住院时间更长（12.2 vs 8.7天，p<0.01），出院时和90天良好临床结局（GCO）比例更低（15.6% vs 49.6%，p<0.01；23.6% vs 57.3%，p<0.01），无效再通比例更高（67.4% vs 35.8%，p<0.01）。
- **炎症标志物**：HT组再通前淋巴细胞计数（ALC）更低（1.8 vs 2.2×10³/μL，p=0.01），SII更高（1.2 vs 0.8×10⁶，p=0.03），NLR更高（5.2 vs 3.5，p=0.02）。多元回归分析显示，入院NIHSS（OR 1.11，95%CI 1.05-1.17，p<0.01）、入院血糖（每10mg/dL增加，OR 1.18，95%CI 1.05-1.32，p<0.01）、使用非抽吸装置（OR 0.38，95%CI 0.18-0.77，p<0.01）、再通前较低ALC（OR 0.96，95%CI 0.93-0.99，p<0.05）、再通前较高SII（OR 1.35，95%CI 1.02-1.80，p<0.05）和较高NLR（OR 1.11，95%CI 1.02-1.22，p<0.05）是HT的独立预测因素。
- **内皮功能与炎症标志物**：FMD在HT组与无HT组间无显著差异（3% vs 3.2%，p=0.32），但症状性HT组FMD显著低于无HT组（2% vs 3.3%，p=0.05）。HArg水平与PH亚型（aOR 0.53，95%CI 0.3-0.9，p=0.03）及症状性HT（aOR 0.46，95%CI 0.22-0.95，p=0.04）独立相关。HArg与炎症标志物ANC（r=-0.2）和WBC（r=-0.19）呈弱相关，SDMA与再通前ALC相关。ADMA和SDMA与HT无显著关联。

**讨论与结论**：研究发现，再通前炎症标志物（ALC、NLR、SII）是放射学HT的独立预测因素，提示急性期炎症状态改变增加HT风险。内皮功能标志物HArg与更严重的HT亚型（PH和症状性HT）相关，且与炎症标志物呈弱相关，表明内皮功能障碍可能参与更激进的出血形式。讨论指出，中性粒细胞通过释放基质金属蛋白酶-9（MMP-9）导致早期BBB损伤，而淋巴细胞减少反映应激诱导的免疫抑制；NLR整合了炎症激活和应激相关淋巴细胞抑制，SII则结合血小板计数与NLR反映血栓-炎症相互作用。HArg作为NO底物，其低水平可能损伤内皮完整性和修复能力，促进微血管不稳定。尽管炎症和内皮标志物的贡献相对有限（与临床变量如抗血小板治疗、糖尿病、抽吸装置使用相比），但研究支持炎症与NO-内皮通路在再灌注治疗中的相互作用，为开发靶向联合治疗策略提供了依据。研究局限性包括单中心小样本、残余混杂因素、内皮标志物与炎症标志物取样时间差异等。结论：全身炎症与内皮功能障碍的相互作用显著影响EVT后HT的风险和严重程度；放射学HT可能发生于更广泛的炎症环境，而PH和症状性HT可能需要炎症和内皮损伤的共同负担。