原发性干燥综合征合并类风湿关节炎患者的免疫学特征和治疗模式：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Immunology》：Immunological profiling and treatment patterns of primary Sj?gren’s disease patients with concomitant rheumatoid arthritis: a retrospective cohort study

　　

摘要背景：原发性干燥综合征（pSS）和类风湿关节炎（RA）并存并不少见，但其免疫学特征和治疗模式仍不明确。本研究旨在比较伴有和不伴有RA重叠的pSS患者之间的免疫谱和治疗策略。方法：研究人员回顾性纳入148例pSS患者，其中89例无RA，59例合并RA。分析人口学特征、炎症标志物、细胞因子、淋巴细胞亚群、自身抗体和治疗方案。采用Logistic回归和ROC分析来识别与pSS+RA重叠组相关的标志物。结果：与非RA组相比，重叠组患者病程更长，ESR水平更高。IL-6、IL-17和IL-8水平显著升高，同时CD4⁺T细胞百分比和CD4/CD8比值升高，但CD19⁺B细胞百分比降低。RA组中抗CCP和RF水平显著升高。重叠组患者生物制剂使用更频繁，而csDMARDs使用较少。多变量分析显示IL-6、IgM和CD19⁺B细胞百分比与重叠组独立相关。ROC分析显示抗CCP具有最高的区分能力（AUC = 0.873），而IL-6显示出中等诊断价值（AUC = 0.71）。结论：伴有RA的pSS患者表现出以IL-6通路激活、T细胞优势和B细胞反应改变为特征的免疫谱，与RA免疫病理学高度相似。这些发现为自身免疫重叠综合征提供了见解，并支持IL-6作为该人群潜在治疗靶点。

原发性干燥综合征（pSS）和类风湿关节炎（RA）均为慢性系统性自身免疫病，临床中两者重叠并不少见，但此前对pSS-RA重叠综合征的免疫学特征和治疗模式缺乏系统定义。现有研究多聚焦于单一疾病，且IL-6/IL-17轴在RA发病机制中起核心作用，但在重叠综合征中尚未被充分评估。此外，治疗策略上缺乏循证指南。为填补这一空白，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在系统比较伴有和不伴有RA重叠的pSS患者的免疫特征和治疗策略，并于《Frontiers in Immunology》发表。该研究纳入来自贵州中医药大学第二附属医院风湿免疫科2021年1月至2025年12月期间就诊的148例pSS患者，其中89例无RA（非RA组），59例合并RA（重叠组），RA诊断依据2010年ACR/EULAR分类标准。通过比较两组基线特征、实验室指标（炎症标志物、免疫球蛋白、补体、淋巴细胞亚群、细胞因子、自身抗体）及治疗药物，采用Logistic回归和ROC分析识别独立相关标志物。

**关键技术方法概述**：
本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源为贵州中医药大学第二附属医院风湿免疫科，患者按2016年ACR/EULAR pSS分类标准和2010年ACR/EULAR RA分类标准分组。主要技术包括：炎症标志物（ESR、CRP、PLT）采用标准方法检测；免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）和补体（C3、C4）采用免疫比浊法；淋巴细胞亚群（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD19⁺、NK细胞百分比及绝对计数）和CD4/CD8比值采用流式细胞术；细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ）采用流式细胞微球阵列；自身抗体（抗SSA/Ro60、抗SSA/Ro52、抗SSB/La等）采用免疫印迹法，RF及其亚型（RF-IgA、RF-IgG、RF-IgM）和抗CCP采用免疫比浊法。统计分析采用SPSS 26.0，包括t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验、Fisher精确检验、多变量Logistic回归和ROC曲线分析。

**研究结果**：

**3.1 基线人口学和临床特征**：通过比较两组基线特征，发现重叠组病程显著更长（中位数46个月 vs 24个月，p=0.030），中医证型以寒湿痹阻型为主（50.00% vs 6.74%，p<0.001），ESR水平显著升高（21.0 vs 15.5 mm/h，p=0.021），骨质疏松发生率更高（29.31% vs 10.11%，p=0.003），而其他共病及年龄、性别无差异。

**3.2 治疗策略比较**：通过分析药物使用情况，发现重叠组生物制剂使用率显著更高（28.81% vs 8.99%，p=0.002），而csDMARDs使用率显著更低（3.39% vs 23.60%，p=0.001），糖皮质激素使用率无差异（约75%）。

**3.3 自身抗体和补体比较**：通过检测自身抗体和补体水平，发现重叠组RF、RF-IgA、RF-IgM、抗CCP均显著升高（p<0.001），其中抗CCP中位数相差约100倍（331.4 vs 3.29 U/mL），补体C3显著升高（1.26 vs 1.10 g/L，p<0.001），而pSS相关抗体（抗SSA/SSB）阳性率无差异，抗组蛋白H2b阳性率在重叠组较高（52.94% vs 26.56%，p=0.004）。

**3.4 淋巴细胞亚群和细胞因子谱**：通过流式细胞术和细胞因子检测，发现重叠组CD4⁺T细胞百分比（44.50% vs 40.33%，p=0.006）和CD4/CD8比值（1.95 vs 1.48，p=0.012）显著升高，CD19⁺B细胞百分比显著降低（11.44% vs 14.24%，p=0.001）；细胞因子中IL-6（5.00 vs 1.58 pg/mL，p<0.001）、IL-17（p=0.008）、IL-8（p=0.023）显著升高，而TNF-α、IL-10、IFN-γ等无差异，提示选择性炎症通路激活。

**3.5 多变量Logistic回归分析**：将所有显著差异标志物（ESR、IgM、C3、CD4⁺T%、CD19⁺B%、CD4/CD8比值、IL-6、IL-8、IL-17）同时纳入回归模型，发现IL-6（OR=2.78，95% CI 1.04–7.43，p=0.042）、IgM（OR=5.44，95% CI 2.12–13.98，p<0.001）和CD19⁺B细胞百分比（OR=2.57，95% CI 1.08–6.13，p=0.033）与重叠组独立正相关，而其他标志物未保留独立显著性。

**3.6 多变量分层Logistic回归分析**：通过构建五个逐步调整模型（调整病程、中医证型、年龄、生物制剂和csDMARDs），发现IL-6、IgM和CD19⁺B细胞百分比在所有模型中均保持显著关联（p<0.05），OR值稳定，排除混杂因素，支持这些标志物与重叠组的内在关联。

**3.7 ROC曲线分析**：通过构建ROC曲线，评估各标志物区分重叠组与非RA组的性能，发现抗CCP的AUC最高（0.87），RF（0.81）、RF-IgA（0.79）、RF-IgM（0.76）次之；IL-6的AUC为0.71（cutoff 3.46 pg/mL，灵敏度0.67，特异度0.71），IgM的AUC为0.64，CD19⁺B细胞百分比的AUC为0.66，联合新型标志物AUC为0.69，低于IL-6单独。

**讨论与结论**：
研究人员在讨论中指出，pSS-RA重叠患者的免疫谱与RA免疫病理学高度一致，表现为IL-6通路激活、T细胞优势、相对B细胞抑制及抗CCP和RF显著升高。IL-6作为关键上游因子，可能驱动Th17极化和炎症反应，而IL-17虽在单变量分析中升高，但多变量中未独立显著，提示IL-6是更主导的效应分子。淋巴细胞谱系中，CD4⁺T细胞比例升高和CD19⁺B细胞比例降低，与RA的T细胞介导特性相符，而非pSS的B细胞高活化典型。抗CCP的极显著升高（约100倍差异）提示其可作为pSS患者合并RA的高特异性筛查标志物（建议阈值>10 U/mL）。治疗模式上，重叠组更少使用csDMARDs、更多使用生物制剂，可能与IL-6通路激活及对传统药物的反应不佳有关，但需前瞻性研究验证。研究局限性包括单中心回顾性设计、缺乏疾病活动度评分（DAS28-ESR和ESSDAI）、影像学检查不统一、生物制剂暴露可能影响免疫谱等。结论部分翻译如下：总之，在该pSS患者队列中，合并RA的患者表现出与RA免疫病理学高度一致的免疫特征，以IL-6通路激活、T细胞活化、相对B细胞抑制以及抗CCP和RF显著升高为特征。临床上，这些患者接受的常规csDMARDs较少，而生物制剂较多。这些发现表明RA最可能是重叠综合征免疫表型的驱动因素，尽管从以pSS为中心的研究设计无法确定因果关系。需要纳入RA患者的前瞻性研究来验证因果推断，IL-6是一个有前景的治疗靶点，值得在该人群中进一步研究。