《Frontiers in Human Neuroscience》：Transcranial direct current stimulation combined with cognitive training for working memory in healthy adults: a systematic review and robust variance meta-analysis of trained and untrained outcomes
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摘要引言：经颅直流电刺激（tDCS）被认为是增强认知训练获益的潜在工具，但其对健康成年人工作记忆的附加价值仍不清楚。本系统综述与稳健方差估计元分析检验了活性tDCS联合认知训练相比假tDCS联合相同训练是否能改善训练后工作记忆表现，以及该效应是否因结局类型、评
摘要引言：经颅直流电刺激（tDCS）被认为是增强认知训练获益的潜在工具，但其对健康成年人工作记忆的附加价值仍不清楚。本系统综述与稳健方差估计元分析检验了活性tDCS联合认知训练相比假tDCS联合相同训练是否能改善训练后工作记忆表现，以及该效应是否因结局类型、评估时间点和训练特征而不同。方法：检索PubMed、Scopus和Web of Science数据库从建库至2026年1月。符合条件的研究为涉及健康成年人的随机对照试验，比较活性tDCS联合结构化认知训练与假tDCS联合其他相同训练，并报告至少一个训练后工作记忆结局。采用稳健方差估计综合研究内的多个相关效应量。结局分类为训练任务结局或未训练工作记忆结局，并纳入即时后测和随访评估。结果：共纳入23项研究，提供135个效应量。活性tDCS联合认知训练在训练后工作记忆表现上产生小而具有统计学意义的改善，Hedges' g = 0.191，95% CI [0.062, 0.320]，p = 0.006。训练任务结局的效应显著，而未训练工作记忆结局的效应较小且不显著；然而，两类结局之间的直接差异不显著。即时后测效应显著，而随访效应仍为正向且幅度相似，但处于常规alpha阈值，时间点之间无显著差异。刺激时机、年龄组和训练类型未显著调节该效应。敏感性分析证实了总体估计的稳定性，未检测到明确的小研究效应。讨论：这些发现表明，tDCS在健康成年人中与认知训练结合时可能提供小的辅助获益，在训练任务表现上观察到最一致的获益，而向未训练工作记忆结局的迁移证据较为有限。
1 引言
工作记忆（working memory）是维持、更新和操控短期信息的能力，为推理、学习和问题解决等高阶认知过程提供基础。前额叶皮层（prefrontal cortex）在维持目标表征、调节注意资源和协调任务相关信息中发挥核心作用。认知训练旨在改善工作记忆表现，但训练获益向未训练任务的迁移有限，尤其在健康成年人中，训练任务改善通常强于未训练任务（Melby-Lerv?g and Hulme, 2013）。经颅直流电刺激（tDCS）通过施加弱直流电调节皮层兴奋性和神经可塑性，背外侧前额叶皮层（DLPFC）是工作记忆研究中最常见的刺激靶点。单独tDCS对工作记忆的效果存在争议，因此越来越多研究将tDCS与认知训练结合，以期放大训练相关获益。现有实证研究结果不一致，受训练类型、刺激靶点、刺激时机、年龄组和结局测量等因素影响。初步合成证据表明tDCS可能提供额外获益，但存在局限：部分综述聚焦于工作记忆训练本身，未纳入更广泛认知训练；部分限于健康老年人；未清晰区分训练任务结局与未训练工作记忆结局；传统元分析难以处理同一研究内多个效应量的依赖关系。本研究旨在通过稳健方差估计（RVE）元分析，系统评估活性tDCS联合认知训练相比假tDCS联合相同训练对健康成年人训练后工作记忆表现的效果，并考察结局类型、评估时间点和其他研究特征的调节作用。主要贡献包括：扩展纳入更广泛认知训练；区分训练任务结局与未训练工作记忆结局；采用RVE处理研究内依赖结构。
2 方法
本系统综述与元分析遵循PRISMA 2020声明和PRISMA-S扩展进行报告。检索策略：在PubMed、Scopus和Web of Science中从建库至2026年1月进行系统检索，采用宽泛检索词“transcranial direct current stimulation”或“tDCS”与“practice”或“training”或“cognitive intervention”组合，未添加工作记忆相关术语以减少遗漏。手动筛选纳入研究和相关综述的参考文献列表。资格标准：PICOS框架下，人群为健康成年人（≥18岁）；干预为活性tDCS联合结构化认知训练（包括工作记忆训练、非工作记忆认知训练和多成分认知训练）；对照为假tDCS联合相同或等效训练；结局为至少一个训练后工作记忆结局（包括训练任务结局和/或未训练工作记忆结局）；研究设计为随机对照试验。结局分类基于训练期间对评估任务的直接暴露：训练任务结局为干预中明确练习的任务或任务版本；未训练工作记忆结局为未直接练习的工作记忆测量。排除临床患者、儿童/青少年、动物实验、混合样本无法分离健康成人数据、无假刺激对照、单组前后测设计、综述、理论文章、会议摘要等。研究选择、数据提取和偏倚风险评估由一名研究者初步完成，监督作者审查不确定性，第二研究者独立重评随机样本以评估可靠性。数据提取包括基本信息、样本特征、干预特征、结局信息和偏倚相关信息。当原始报告数据不完整时，联系作者或使用WebPlotDigitizer提取，或转换F值等统计量。偏倚风险使用RoB 2工具评估，涵盖五个领域，每个研究-结局条目评为低风险、部分担忧或高风险。效应量计算：连续结局采用标准化均差（SMD），以Hedges' g进行小样本校正，方向统一为正值表示活性tDCS联合认知训练优于假刺激联合训练。由于同一研究内效应量不独立，采用随机效应稳健方差估计（RVE）元分析框架，以研究为聚类单元，构建方差-协方差矩阵，设置研究内相关系数ρ = 0.50，并进行ρ = 0.10和0.90的敏感性分析。使用rma.mv拟合多元随机效应模型，应用CR2调整和Satterthwaite小样本自由度进行稳健检验，异质性估计使用REML方差分量。主模型拟合截距模型估计总体效应，然后添加协变量进行调节分析，包括结局类型、评估时间点、训练类型，以及刺激时机和年龄组作为探索性调节变量。稳健性分析包括改变假设的研究内相关、排除高风险条目后重复分析，以及不同效应量提取策略的一致性。发表偏倚评估采用两步法：基于研究水平聚合效应量绘制漏斗图，并使用基于样本量的修正精度指数进行Egger型检验。
3 结果
纳入研究特征：共23项研究，14项主要涉及健康年轻成人样本，9项涉及健康老年成人样本。年轻成人组平均年龄18.75-36.10岁，老年组64.33-73.78岁。9项研究报告训练任务结局，19项报告未训练工作记忆结局，10项提供随访结局。大多数研究采用随机平行组、假刺激对照设计，18项使用在线刺激，3项混合时机，2项离线刺激。16项使用工作记忆特异性训练，5项混合或多领域训练，2项非工作记忆训练。训练次数1-20次，刺激强度1-2 mA，持续时间10-30 min，多数靶向前额区域尤其是左、右或双侧DLPFC。偏倚风险：40个研究-结局条目中，34个评为部分担忧，5个高风险，1个低风险。排除高风险条目后敏感性分析显示总体效应仍显著（Hedges' g = 0.187, 95% CI [0.054, 0.319], p = 0.009），与主估计相似。总体效应：活性tDCS联合认知训练相比假刺激联合训练显著改善训练后工作记忆表现，Hedges' g = 0.191, SE = 0.061, 95% CI [0.062, 0.320], df = 15.82, p = 0.006。模型包含23个独立研究聚类和135个效应量，研究水平τ2 < 0.001，效应量水平τ2 = 0.318，残差异质性显著。主调节分析：结局类型方面，训练任务结局显著（Hedges' g = 0.424, 95% CI [0.180, 0.667], p = 0.005），未训练工作记忆结局不显著（Hedges' g = 0.130, 95% CI [-0.040, 0.301], p = 0.121），但直接对比不显著（b = -0.293, p = 0.076）。评估时间点方面，即时后测显著（Hedges' g = 0.195, 95% CI [0.053, 0.336], p = 0.010），随访估计正向且处于常规alpha阈值（Hedges' g = 0.182, 95% CI [0.000, 0.364], p = 0.050），时间点差异不显著（b = -0.013, p = 0.872）。训练类型方面，工作记忆训练组显著（Hedges' g = 0.182, 95% CI [0.015, 0.349], p = 0.035），非工作记忆或混合训练组不显著（Hedges' g = 0.184, 95% CI [-0.181, 0.549], p = 0.198），组间差异不显著（b = 0.002, p = 0.990）。探索性调节分析：刺激时机方面，在线刺激显著（Hedges' g = 0.211, 95% CI [0.060, 0.362], p = 0.010），非在线与在线差异不显著（b = -0.096, p = 0.559）。年龄组方面，年轻成人显著（Hedges' g = 0.211, 95% CI [0.007, 0.416], p = 0.044），老年人不显著（Hedges' g = 0.166, 95% CI [-0.021, 0.353], p = 0.072），组间差异不显著（b = -0.046, p = 0.705）。敏感性分析：在ρ = 0.10、0.50和0.90下，总体效应均显著且方向一致（Hedges' g分别为0.222、0.191、0.178），表明结论稳健。发表偏倚：漏斗图目视检查未发现明显小研究效应，基于研究水平的Egger回归斜率不显著（b = -0.342, p = 0.746），修正精度指数sqrtW斜率也不显著（b = 0.062, p = 0.945）。
4 讨论
主要发现与解释：活性tDCS联合认知训练产生小而显著的附加获益，训练任务结局点估计更大，但未训练工作记忆结局差异不显著，直接对比未达统计意义。随访估计正向且幅度相似，但统计证据较弱。训练类型、刺激时机和年龄组未显著调节效应。总体表明tDCS可能作为认知训练的辅助工具，而非独立强大的认知增强干预。效应边界：训练任务结局效应显著，未训练工作记忆结局效应较小且不显著，但直接对比不显著，提示任务特异性效应可能更强，但未确立明确差异。未训练结局类别包括不同迁移距离，未提供近迁移与远迁移的直接检验。时间维度上，即时后测显著，随访估计处于阈值，缺乏显著减少证据，但长期维持需进一步研究。训练类型分析显示无显著调节，效应可能更依赖于训练任务、刺激靶点、任务负荷与个体状态的功能耦合。异质性来源：刺激时机和年龄组未显著调节，但可能受定义差异、任务安排和个体化剂量影响。老龄化伴随脑萎缩和电导特性变化，名义剂量可能产生不同颅内电场，需个体化剂量建模。证据强度与局限：核心发现对假设研究内相关和排除高风险条目稳健，但方法学不确定性仍存（如偏倚评估多为部分担忧、未预先注册、检索限于三个数据库和参考文献列表、训练与未训练分类合并不同迁移程度）。未来方向：研究应明确区分训练任务、近迁移和远迁移结局；超越名义剂量，强调个体化颅内电场建模；整合神经影像和生物标志物以识别个体差异和神经机制；提高试验设计质量（样本量、程序标准化、假刺激设计、预期评估和预注册），开展大样本多中心预注册研究。
5 结论
活性tDCS联合认知训练相比假刺激联合相同训练，在训练后工作记忆表现上产生小而显著的附加改善。训练任务结局数值上更大，但直接对比未达显著，且训练任务估计基于较少研究。随访估计正向且幅度与即时后测相似，但处于常规alpha阈值，长期维持证据不充分。刺激时机、年龄组和训练类型未显著调节总体效应。这些发现表明，tDCS与认知训练结合时可能提供小的辅助获益，最清晰证据见于训练相关获益，向未训练任务的迁移和获益持续时间需进一步研究。
