《Neurobiology of Disease》：Dysregulated metabolism in neurodevelopmental disorders: From glycolytic gene variants to metabolic reprogramming and therapeutic perspectives
正常的神经发育需要精确协调的能量代谢，糖酵解（glycolysis）作为支持神经元生长、分化和突触连接的中心通路。尽管越来越多的糖酵解相关基因突变与神经发育障碍（NDDs）相关，但确切的致病机制仍然在很大程度上不清楚。本综述系统总结了与糖酵解基因变异相关的临床表型，并剖析了它们对脑代谢的影响。研究人员进一步强调了神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞中细胞类型特异性代谢重编程（metabolic reprogramming），着重说明这些细胞如何在病理条件下适应糖酵解通量。当前和新兴的治疗策略靶向糖酵解，包括代谢补充、酶稳定化和基因治疗。通过整合遗传、代谢和治疗见解，本综述提供了一个全面的框架，以理解糖酵解如何调控大脑发育，并通过代谢干预为治疗NDDs提供新途径。
2. Human glycolytic genes variation and dysregulated metabolism in NDDs
2.1. Overview of glycolysis pathway
糖酵解（glycolysis）包含10步代谢通路，将葡萄糖转化为丙酮酸，生成ATP和NADH。关键酶包括己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1、醛缩酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、乳酸脱氢酶（LDH）等，以及单羧酸转运蛋白（MCTs）介导乳酸在细胞间穿梭。糖酵解基因突变可导致严重NDDs，临床表型涉及智力障碍（ID）、小头畸形、癫痫等，并伴有脑结构异常和代谢物紊乱。
2.2. GLUT1 deficiency syndrome (GLUT1-DS)
由SLC2A1突变引起，损害葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）介导的葡萄糖跨血脑屏障转运，导致脑能量缺乏和低脑脊液糖（hypoglycorrhachia）。临床表现为ID、发育迟缓、小头畸形、运动障碍和难治性癫痫，诊断依据低脑脊液葡萄糖和红细胞3-O-甲基葡萄糖（3-OMG）或2-脱氧葡萄糖（2-DG）摄取减少。
2.3. Monocarboxylate Transporter 1 (MCT1) deficiency
由SLC16A1突变引起，损害乳酸和酮体转运，导致反复酮症酸中毒、酮症低血糖。纯合突变表现为严重代谢危机、发育迟缓、癫痫和白质营养不良，诊断依靠血酮升高和基因检测。
2.4. Hexokinase 1 (HK1) deficiency
HK1作为糖酵解限速酶，其突变（如T457M）直接损害葡萄糖代谢，引起神经元代谢应激和线粒体功能障碍。临床表现为全面发育迟缓、ID、发育性癫痫性脑病（DEE），MRI显示小脑萎缩、胼胝体变薄和基底节改变，与GLUT1缺乏不同，表现为低脑脊液葡萄糖伴高脑脊液乳酸。
2.5. Glucose-6-Phosphate isomerase (GPI) deficiency
GPI催化葡萄糖-6-磷酸（G6P）与果糖-6-磷酸（F6P）互变，突变导致慢性非球形红细胞溶血性贫血，约10%患者出现共济失调和ID。GPI与神经白细胞素（NLK）相同，直接参与神经发育，代谢紊乱包括G6P积累和ATP耗竭。
2.6. Phosphofructokinase muscle-type (PFKM), aldolase A (ALDOA) and phosphoglycerate mutase (PGAM) deficiencies
分别导致糖原贮积病（GSD）VII、XII和X，表现为运动不耐受、溶血、横纹肌溶解、脑病和认知障碍，严重程度和神经受累程度因酶而异。
2.7. Triosephosphate Isomerase (TPI) and phosphoglycerate kinase (PGK) deficiencies
TPI缺乏（TPI1突变）导致二羟丙酮磷酸（DHAP）积累、ATP耗竭，引起进行性神经退行性变、溶血性贫血和早期死亡；PGK缺乏（PGK1突变）表现为溶血性贫血、肌病或严重神经功能障碍，与核苷酸代谢和DNA修复紊乱相关。
2.8. Final steps of glycolysis: β-Enolase (ENO3) and pyruvate Kinase (PK) deficiencies
ENO3缺乏（GSD XIII）引起轻度运动不耐受和间歇性横纹肌溶解；PK缺乏（PKLR突变）导致红细胞溶血性贫血，ATP耗竭是共同病理机制。
2.9. Pyruvate metabolism disorders: LDHD and PDC deficiencies
D-乳酸脱氢酶（LDHD）缺乏导致D-乳酸积累，引起pH失衡和线粒体复合物IV抑制，临床表现为ID、小脑共济失调和癫痫；丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）缺乏（PDHA1突变）导致丙酮酸积累、乳酸酸中毒和线粒体功能障碍，表现为Leigh综合征样脑损伤。
3. Cell-type-dependent glycolysis reprogramming during brain development and NDDs
神经发育中，神经祖细胞（NPCs）依赖糖酵解支持快速增殖，分化后神经元转向氧化磷酸化（OXPHOS），并呈现代谢区室化：胞体主要进行糖酵解以减少氧化应激，轴突终端依赖OXPHOS。
3.1. Cell-fate driven glycolytic reprogramming from NPCs to neurons during neurogenesis
NPCs在HIF-1α和c-Myc信号驱动下维持糖酵解，抑制线粒体呼吸以保持增殖能力；分化后神经元通过APC/C-Cdh1介导的PFKFB3降解限制糖酵解通量，转而利用戊糖磷酸途径（PPP）维持氧化还原稳态。病理条件下，基因毒性应激通过Gasdermin D（GSDMD）轴导致过度乳酸产生，损害NPC增殖；GLUT3或PKM1缺失引起突触能量耗竭和认知障碍。FACT复合物调节糖酵解/OXPHOS平衡，确保发育过程代谢精准。
3.2. Oxidative stress-associated glycolytic reprogramming in astrocytes
星形胶质细胞因缺乏PFKFB3降解而维持高糖酵解通量，通过星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）为神经元供能。在缺氧或损伤时，PFKFB3和PKM2激活上调糖酵解，但过度糖酵解经甲基乙二醛引发神经炎症。糖原代谢和脂肪酸β-氧化在葡萄糖剥夺时作为替代能源，但APOE4相关脂滴积累损害适应性。GLUT1功能障碍（如SNX27突变）导致乳酸减少和认知缺陷，可被乳酸或生酮饮食挽救。
3.3. Immune response-linked metabolic reprogramming in microglia
小胶质细胞在稳态下依赖OXPHOS，炎症条件下转向糖酵解，增强葡萄糖摄取和乳酸产生。HK2在正常条件下支持OXPHOS，但HK2缺失促进促炎M1极化；在阿尔茨海默病（AD）模型中，HK2敲除反而改善认知。MCT4缺失影响突触修剪，导致海马过度兴奋和焦虑样行为。AMPK激活通过抑制mTOR-HIF-1α信号下调糖酵解，减轻炎症。
3.4. Myelin-dependent glycolytic reprogramming in oligodendrocytes
少突胶质细胞（OLs）通过MCT1介导乳酸向轴突转运，维持轴突ATP水平和髓鞘完整性。MCT1表达随年龄下降，在肌萎缩侧索硬化（ALS）中受损。糖酵解异常与精神疾病相关，如ErbB信号通过K-Ras上调LDHA维持成熟OLs的糖酵解，抑制ErbB导致白色质缺陷和精神分裂症样行为，可被L-乳酸补充挽救。
4. Glycolysis-targeted therapies for NDDs
4.1. Pharmacological and genetic modulation of glycolysis in NDDs
靶向糖酵解酶的策略包括：IDO1抑制恢复星形胶质细胞糖酵解，减少神经炎症；LDHA抑制或2-DG缓解GSDMD介导的NPC增殖缺陷；PFKFB3抑制（如AZ67）恢复神经元氧化还原平衡，在兴奋性毒性、缺血/再灌注损伤、CLN7和ALS模型中保护神经元；Stiripentol（STP）抑制ENO1减少Dravet综合征神经元过度兴奋；Oxamate抑制LDHA减轻脑损伤；Axin2稳定剂（如XAV939）平衡糖酵解/OXPHOS改善ASD社交缺陷；二甲双胍通过AMPK激活增强线粒体功能。基因编辑如AAV介导的基因递送纠正IDH1突变。
4.2. Targeting metabolism and the gut-brain axis in neurodevelopmental therapy
生酮饮食（KD）通过增加酮体（β-羟基丁酸、乙酰乙酸）支持神经元能量稳态，促进线粒体生物合成和抗炎抗氧化。代谢中间体如丙酮酸、乳酸、果糖-1,6-二磷酸（FBP）和三庚酸甘油酯补充TCA循环。益生菌和粪菌移植（FMT）恢复肠道菌群，促进短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸衍生物，激活芳烃受体（AhR）信号减少神经炎症；ω-3脂肪酸、B族维生素和抗氧化剂（如多酚）支持神经发生。
4.3. Targeting mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in NDDs
NAD
+补充（通过烟酰胺/烟酰胺核苷NAM/NR）促进线粒体自噬，改善AD病理；CP2增强生物能量并减少tau和Aβ积累。线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ和NAC）减轻氧化应激。靶向小胶质细胞极化：虫草素通过调节HK2和PDK2促进M2抗炎极化；CKLF1抑制阻止M1促炎极化，减少炎症因子释放。
4.4. Stem cell-based metabolic reprogramming strategies for NDDs
间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）通过PD-1/ERK/HIF-1α信号抑制小胶质细胞糖酵解重编程，减少神经炎症，改善自闭症谱系障碍（ASD）小鼠模型行为。诱导多能干细胞（iPSC）重编程中，从OXPHOS转向糖酵解促进重编程，之后恢复OXPHOS促进神经元分化；线粒体靶向核酸酶和线粒体替代疗法为神经退行性疾病提供代谢干预基础。
5. Conclusion and future perspective
未来需要开发人源化小鼠模型和患者来源脑类器官，结合CRISPR/Cas9基因编辑和单细胞多组学技术，精确追踪代谢紊乱。空间转录组学（ST）和空间代谢组学（SM）能够以单细胞分辨率绘制代谢改变图谱，揭示区域易感性和代谢串扰。整合ST、SM和机器学习代谢建模，可加速治疗发现，通过患者来源脑类器官进行高通量药物筛选，结合代谢和遗传分层实现精准干预，从症状管理转向疾病修饰治疗。
