《Molecular Psychiatry》：High prevalence of tau pathologies in late-onset psychosis: A PET study
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晚发型精神病（LOP）较年轻起病精神病具有不同临床特征。尽管尸检与流行病学研究提示LOP与神经退行过程（尤其tau蛋白病）相关，但活体证据有限。本研究旨在借助淀粉样蛋白PET与tau PET示踪剂氟唑他u（18F-florzolotau；亦称18F-APN-1
晚发型精神病（LOP）较年轻起病精神病具有不同临床特征。尽管尸检与流行病学研究提示LOP与神经退行过程（尤其tau蛋白病）相关，但活体证据有限。本研究旨在借助淀粉样蛋白PET与tau PET示踪剂氟唑他u（18F-florzolotau；亦称18F-APN-1607或18F-PM-PBB3，可检测广谱tau病理）探讨LOP中阿尔茨海默病（AD）与非AD型tau蛋白病的累及情况。37例LOP患者与47例年龄匹配对照接受11C-PiB与18F-florzolotau PET扫描，评估组间Aβ与tau蓄积差异。研究人员评估了诊断对区域18F-florzolotau标准摄取比值（SUVR）的影响，并在Aβ阳性与Aβ阴性亚组中分别考察区域SUVR与认知及临床特征的关联。患者Aβ阳性率（37例中13例，35.1%）与tau阳性率（24例，64.9%）均显著高于对照（47例中1例Aβ阳性，2.1%；7例tau阳性，14.9%）。诊断对区域18F-florzolotau SUVR存在显著效应（P=0.004），事后分析显示顶叶皮质示踪剂滞留增高；限于Aβ阴性受试者时该效应仍稳健（P=0.002）。Aβ阳性患者中，顶叶tau负荷较重者额叶功能评估电池（FAB）评分较低。综上，该活体PET研究证实LOP中存在高患病率的AD样与非AD样tau蓄积模式，提示LOP可能关联异质性tau相关神经退行过程。
研究背景方面，精神病性障碍以幻觉、妄想等为特征，典型如精神分裂症多于青少年或成年早期起病；而起病于40岁后的晚发型精神病（LOP，含40至60岁起病的晚发型精神分裂症LOS与60岁后起病的极晚发型精神分裂症样精神病VLOSLP）具有更突出的被害与分隔妄想、较少阴性症状，提示其神经生物学机制有别于典型精神分裂症。既往大规模队列提示VLOSLP者在起病20年内进展为痴呆的风险升高，尸检研究亦发现LOP与银丝颗粒病（AGD）、路易体病（LBD）、皮质基底节变性（CBD）及4重复（4R）tau蛋白病等相关，但活体证据受限于缺乏能广谱检测AD型与非AD型tau聚集的可靠神经影像方法。研究人员此前开发二代tau示踪剂氟唑他u（18F-florzolotau）可体内可视化包括3R/4R非AD病理在内的广谱tau蛋白病，并已在晚发心境障碍中发现tau高阳性率。基于此，研究人员开展本研究，利用11C-PiB淀粉样蛋白PET与18F-florzolotau tau PET联用表征LOP神经病理，假设LOP中Aβ与tau蓄积升高，论文发表于《Molecular Psychiatry》。
关键技术方法上，研究为病例对照设计，纳入37例LOP患者（起病于40岁后、DSM-5诊断精神分裂症/分裂情感性障碍/妄想性障碍/急性短暂精神病性发作/伴精神病性症状的重度抑郁障碍，起病时无认知损害或神经疾病证据）与47例认知未受损对照（MMSE≥28），受试者于2017年7月至2023年10月间在日本量子科学技术研究开发机构附属体系招募。影像方面，所有受试者接受11C-PiB与18F-florzolotau PET，运动校正后配准个体T1 MRI，依据标准解剖图谱定义感兴趣区（ROI），11C-PiB SUVR以小脑灰质为参考（注射后50–70分钟），18F-florzolotau SUVR采用优化参考组织法（注射后90–110分钟）。分析上，Aβ阳性由三名独立评分者按日本ADNI标准视觉评定；tau评估结合ROI水平多变量协方差分析（MANCOVA，校正年龄性别）与体素水平个体tau阳性判定；并在Aβ阳性/阴性亚组分别作MANCOVA及与MMSE、FAB、精神症状严重度（PANSS折算BPRS）的相关分析。
研究结果部分，人口学特征小节指出LOP患者MMSE、FAB及受教育年限低于对照，24例起病于60岁后、13例40至60岁间。Aβ阳性评估小节显示37例患者中13例（35.1%）11C-PiB阳性，对照仅1例（2.1%），组间差异显著（χ2=16.2，P<0.001），且所有Aβ阳性患者起病均超60岁。18F-florzolotau滞留组间比较小节，MANCOVA示诊断对SUVR主效应显著（P=0.004），事后分析顶叶SUVR患者高于对照（P<0.001），额叶与枕叶呈趋势升高；限定Aβ阴性者后诊断效应仍显著（P=0.002），顶叶（P=0.004）与枕叶（P=0.011）SUVR升高；Aβ阴性患者40–60岁与>60岁起病亚组间无差异。个体水平体素分析示24例（64.9%）患者tau阳性（Aβ阳性者12/13，Aβ阴性者12/24），对照7例（14.9%）阳性，组间差异显著（χ2=22.2，P<0.001）；tau分布呈异质性，Aβ阳性者可见单侧顶/枕优势、额叶伴后皮质受累等AD样模式，Aβ阴性者见中央前回与脑干蓄积、不对称颞顶沉积等非AD样模式。18F-florzolotau蓄积与认知临床特征关联小节，仅Aβ阳性患者顶叶SUVR与FAB总分负相关的（Pearson r=-0.58，P=0.04），余无显著关联。
讨论部分总结，研究人员指出LOP中Aβ阳性率升高，但tau蓄积升高更显著且在Aβ阴性者中持续，提示AD相关与非AD tau病理共同构成LOP病因；本队列可大致均分为AD型（13例）、非AD tau病（12例）、非AD非tau（12例）三亚组。顶叶tau优势不同于晚发精神病性心境障碍的额叶tau优势，但顶叶属中央执行网络（额顶网络）后节点，其tau病变可能经网络功能障碍促发LOP症状；Aβ阳性者顶叶tau与FAB降低吻合tau经额颞网络损及执行功能之既往报道。Aβ阴性者半数tau阳性且分布多样，结合18F-florzolotau可检3R/4R非AD tau，提示潜在原发tau蛋白病异质性。LOP或可视为以脑蛋白病为特征的神经退行痴呆前驱期，但本组无视幻觉，不支持路易体谱系主导。补充分析示校正受教育年限后主结论稳健，枕叶升高在Aβ阴性组退为趋势；敏感性排除65岁以下健康男对照后结论一致；40–60岁与>60岁起病亚组在Aβ阴性者中tau无差。局限含PANSS/BPRS混用、缺尸检印证、样本较小。
结论部分译文：综上，本研究提供新的活体证据，提示LOP可能涉及异质性脑蛋白病，体现为18F-florzolotau PET检出多样tau病理；该神经影像方法进一步暗示tau相关病理对认知损害底层网络功能障碍的潜在贡献。整体发现凸显LOP作为精神与神经退行障碍之间临床重要接口的价值，并可能作为多种痴呆性障碍的前驱阶段。
