《European Journal of Neurology》：Cognitive Motor Dissociation in Disorders of Consciousness: An Individual Participant Data Meta-Analysis
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在意识障碍（Disorders of Consciousness, DoC）患者中，行为学评估常因运动输出缺失或不可靠而低估意识水平。认知运动分离（Cognitive Motor Dissociation, CMD）指患者表现为无反应状态，但在神经诊断测试中可
在意识障碍（Disorders of Consciousness, DoC）患者中，行为学评估常因运动输出缺失或不可靠而低估意识水平。认知运动分离（Cognitive Motor Dissociation, CMD）指患者表现为无反应状态，但在神经诊断测试中可检测到意向性大脑反应。本研究旨在明确与CMD检出相关的临床及方法学因素。研究人员检索了2000年1月至2026年5月期间发表于MEDLINE、Embase及Scopus数据库的相关研究，采用混合效应logistic回归模型对个体参与者数据进行分析，并使用诊断准确性研究质量评价工具-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2, QUADAS-2）评估研究质量。最终纳入56项研究共1248例患者（平均年龄45.5岁；男性占66.1%；44.5%为无反应觉醒综合征[Unresponsive Wakefulness Syndrome, UWS]）。未调整分析显示，缺氧性（比值比[Odds Ratio, OR] 0.43，95%置信区间[Confidence Interval, CI] 0.29–0.66）及脑血管性（OR 0.59，95% CI 0.37–0.98）脑损伤患者的CMD检出率低于创伤性脑损伤患者，微意识状态减型（Minimally Conscious State Minus, MCS?）患者的检出率高于UWS患者（OR 1.64，95% CI 1.14–2.35）。多变量模型中，缺氧性（OR 0.35，95% CI 0.23–0.55）及脑血管性（OR 0.51，95% CI 0.32–0.84）病因仍为CMD检出的独立负向预测因素，MCS?仍为独立正向预测因素（OR 1.50，95% CI 1.02–2.23）。伤后时间、诊断模态及任务范式与CMD检出无独立关联。总体而言，纳入研究的偏倚风险相对较低。研究表明CMD较为常见，但其发生率受病因及临床状态影响，其检出与伤后时间、任务范式及诊断模态无关，这凸显了标准化操作流程及纵向研究的重要性。
1 引言
严重获得性脑损伤后的意识障碍每年影响全球数百万人群，准确判断意识水平对预后评估、康复干预及临床决策至关重要，但低反应或无反应患者的意识识别仍面临巨大挑战。昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale–Revised, CRS-R）的应用显著提升了意识障碍的临床分类精度，但误诊率仍居高不下。即使采用结构化行为评估，若患者存在自主运动反应缺失、不稳定或过于微弱，仍可能低估其真实意识水平。近二十年的研究证据表明，部分行为学无反应患者仍存在指令遵循及意向性大脑活动，可通过神经诊断技术检测。为评估认知运动分离这一状态，研究者开发了多种神经诊断模态，其中主动范式要求患者根据指令调控大脑活动，其阳性结果被视为CMD的特异性标志。主动范式主要依托功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）及脑电图（Electroencephalography, EEG）开展，二者是目前检测CMD最广泛使用的技术。此外，床旁兼容工具如自动瞳孔测量法、功能性近红外光谱（functional Near-Infrared Spectroscopy, fNIRS）及肌电图（Electromyography, EMG）也在探索中，用于捕捉患者对运动指令或认知任务的意向性反应。尽管CMD具有重要的临床与伦理意义，但目前关于测试模态、研究场景、潜在脑机制及病程进展对其检出率影响的认识仍十分有限。本研究通过对所有已发表且包含可用个体患者数据的CMD研究进行荟萃分析，比较不同意识障碍亚型、脑损伤类型、病程阶段、认知任务范式及技术模态下的CMD检出率差异。研究人员假设：非缺氧性损伤较缺氧性损伤的CMD发生率更高；随临床警觉水平升高CMD发生率上升；慢性期较急性期CMD发生率更高；不同诊断模态及认知任务对CMD的识别效能相当。
2 方法
2.1 研究目标
本系统评价严格遵循PRISMA 2020指南，基于PICO（患者、干预、对照、结局）框架，首要目标是回顾并荟萃分析不同病因严重获得性脑损伤患者的CMD检出频率，次要目标为探讨意识障碍类型、诊断模态、伤后时间及认知任务范式对CMD检出的影响差异。
2.2 检索策略
检索数据库包括MEDLINE（PubMed）、Embase及Scopus，时间跨度为2000年1月至2026年5月1日。由两名研究者独立筛选标题与摘要，随后由两名研究者完成全文筛选与数据提取。完整的检索策略详见补充材料。
2.3 研究类型：纳入与排除标准
纳入标准为原创、同行评审的DoC患者CMD研究。为减少极小样本量及便利抽样的影响，排除样本量少于5例的研究。研究需报告个体水平数据，并提供充分的脑损伤病因及CMD评估信息。对于未公开个体数据的出版物，联系通讯作者获取数据。排除非原创文献（如综述、荟萃分析、社论、会议摘要）及非英语发表的研究，同时排除未聚焦主动范式的研究。
2.4 参与者
纳入患者为年龄≥18岁、就诊于重症监护室、专科病房、康复机构或护理院的DoC患者，符合既定诊断标准。意识水平的床旁诊断以原作者报告为准，若存在个体数据则依据CRS-R评估结果分组：昏迷、无反应觉醒综合征（UWS）、微意识状态（分为MCS?与MCS+）。MCS?患者可存在CMD并予以纳入，而MCS+患者因已表现出语言处理的行为学证据，不符合CMD定义故予以排除。
2.5 目标疾病
目标疾病为CMD，定义为床旁行为学评估未发现指令遵循证据，但通过主动神经诊断范式检测到存在保留的意识或意向性认知加工。
2.6 参考标准
参考标准为床旁行为学意识诊断，优先采用CRS-R评估结果。若无CRS-R数据，则采用原研究报告的临床诊断，将患者分为昏迷、UWS及MCS?三类。
2.7 索引试验
索引试验包括用于检测CMD的主动任务型神经诊断评估。主动范式因较被动范式具有更高的CMD检测特异度而被选用。仅当研究者证实患者主动遵循指令且与提供说明一致时，范式才被归类为主动；仅包含“注意”“仔细听”等被动指令的听觉测试不视为主动范式。纳入模态包括EEG、fMRI、瞳孔测量法、fNIRS、EMG及其他经验证的神经诊断工具。fMRI范式评估主动认知任务期间的任务相关血氧水平依赖（Blood-Oxygen-Level-Dependent, BOLD）信号变化；EEG范式评估高阶认知事件相关电位，如P300、N400、P600或晚正复合体；瞳孔测量范式评估任务相关的瞳孔直径变化；fNIRS范式评估认知任务期间的皮层血红蛋白氧合变化；EMG范式测量肌电信号以反映DoC患者的保留运动功能。纳入的认知任务范式包括运动想象任务、基于听觉/视觉/触觉刺激的计数任务、运动指令遵循任务、注视任务及任务理解范式。其中任务理解范式旨在评估患者对言语指令或任务内容的认知加工能力，而非参与心理意象或运动指令遵循。
2.8 数据提取
从每项纳入研究中提取以下变量：发表年份、诊断模态、伤后时间、评估时的行为学诊断、脑损伤病因及CMD评估所用的认知任务范式。脑损伤按病程分为急性期（≤30天）、亚急性期（31–89天）及慢性期（≥90天）；病因分为创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）、缺氧性脑损伤、脑血管事件、脑膜炎/脑炎及其他。同时提取研究是否采用系列行为学意识评估的信息。
2.9 统计分析
采用单阶段个体参与者数据荟萃分析方法，通过混合效应logistic回归模型（广义线性混合模型，二项分布，logit连接函数）分析CMD检出情况，结果以OR及95% CI表示，p<0.05为差异有统计学意义。分析使用R 4.5.2版本，调用readxl、dplyr、stringr、tidyr及lme4程序包。由于部分患者接受多模态或多任务评估，每位患者分配唯一标识符，以避免重复计数。在诊断模态与任务范式的二次分析中，同一患者可贡献于多个模态或任务估计值，但同一模态或同一任务的重复记录仅计数一次。系列测试中，患者仅在首次检出CMD时被计数。统计模型设定UWS为意识水平的参照组，TBI为病因的参照组，急性损伤为伤后时间的参照组，EEG为诊断模态的参照组，运动想象为任务范式的参照组。
2.10 方法学质量评估
采用QUADAS-2工具评估各研究的方法学质量，涵盖四个领域：参与者选择、索引试验、参考标准、参与者流程与索引试验及参考标准的时序（流程与时序）。每个领域评估偏倚风险，前三个领域同时评估适用性担忧。偏倚风险与适用性担忧均判定为“低”“高”或“不明确”。
3 结果
初始检索共获得9542项研究，经标题与摘要筛选后，56项研究纳入数据提取。纳入研究多为前瞻性观察队列研究或病例对照研究（含健康对照）。共提取1248例独特患者的有效数据，平均年龄45.46岁（18–91岁，中位年龄46岁），男性占66.14%。单变量分析显示，病因方面，以TBI为参照，缺氧性脑损伤（24.3% vs. 37.9%，OR 0.43，95% CI 0.29–0.66，p<0.0001）及脑血管事件（32.0% vs. 37.9%，OR 0.59，95% CI 0.37–0.98，p=0.02）的CMD检出率显著降低。意识水平方面，以UWS为参照，MCS?患者的CMD检出率显著升高（38.7% vs. 28.4%，OR 1.64，95% CI 1.14–2.35，p=0.008），昏迷与UWS的检出率无显著差异（32.8% vs. 28.4%，OR 0.78，95% CI 0.42–1.46，p=0.44）。伤后时间方面，以急性期为参照，亚急性期（31.8% vs. 31.5%，OR 1.05，95% CI 0.59–1.87，p=0.89）与慢性期（31.1% vs. 31.5%，OR 1.00，95% CI 0.59–1.70，p=0.99）的CMD检出率无显著差异。诊断模态方面，以EEG为参照，fMRI（24.9% vs. 30.8%，OR 0.90，95% CI 0.51–1.59，p=0.73）、fNIRS（38.5% vs. 30.8%，OR 1.50，95% CI 0.51–4.42，p=0.46）、EMG（38.5% vs. 30.8%，OR 1.24，95% CI 0.32–4.83，p=0.75）及瞳孔测量法（32.3% vs. 30.8%，OR 0.81，95% CI 0.26–2.49，p=0.71）的CMD检出率均无统计学差异。任务范式方面，以运动想象为参照，听觉计数（29.9% vs. 23.8%，OR 1.26，95% CI 0.64–2.50，p=0.50）、视觉计数（41.5% vs. 23.8%，OR 1.76，95% CI 0.61–5.12，p=0.30）、触觉计数（40.0% vs. 23.8%，OR 1.48，95% CI 0.53–4.17，p=0.46）、任务理解（28.9% vs. 23.8%，OR 0.69，95% CI 0.27–1.77，p=0.44）、运动指令（32.1% vs. 23.8%，OR 1.09，95% CI 0.50–2.37，p=0.84）、空间导航（28.0% vs. 23.8%，OR 1.16，95% CI 0.46–2.95，p=0.75）及注视任务（50.0% vs. 23.8%，OR 2.78，95% CI 0.74–10.48，p=0.13）的CMD检出率均无统计学差异。
多变量混合效应logistic回归分析校正病因、意识水平、伤后时间、诊断模态及任务范式后，CMD检出仍与病因及行为学诊断显著相关：与TBI相比，缺氧性脑损伤（OR 0.35，95% CI 0.23–0.55，p<0.001）及脑血管事件（OR 0.51，95% CI 0.32–0.84，p=0.007）的CMD检出率显著降低；与UWS相比，MCS?患者的CMD检出率显著升高（OR 1.50，95% CI 1.02–2.23，p=0.04）。伤后时间、任务范式与CMD检出无显著关联，各诊断模态在校正后亦未显示出统计学优势，仅瞳孔测量法与fNIRS呈现非显著的高检出率趋势。
QUADAS-2质量评估显示，整体偏倚风险在参考标准与患者选择领域较低，在索引试验及流程与时序领域存在一定偏倚；适用性担忧总体有限，主要集中于索引试验与流程时序领域，患者选择与参考标准的适用性担忧较少。
4 讨论
4.1 病因与意识水平为核心决定因素
本研究最稳健的发现是病因与CMD检出的强关联性，与假设一致：缺氧性及脑血管性病因的CMD检出率显著低于TBI。这与缺氧缺血损伤后功能恢复较差、大尺度皮层网络连接完整性受损的现有证据相符，支持保留的大尺度皮层连接是隐蔽指令遵循能力的核心基础。数据内部一致性良好，混合损伤（缺氧合并创伤）患者的CMD检出率最低，提示两类损伤的负面效应具有叠加性。同时，MCS?患者的CMD检出率显著高于UWS，且不受其他因素干扰，这与当前意识的神经生物学模型一致——MCS?的特征是前额顶叶网络功能的部分保留。该结果也支持了CMD作为残余意识标志的构念效度，可能预示着更好的临床结局。
4.2 伤后时间无独立效应
与假设及部分既往队列研究结果不同，多变量校正后未观察到伤后时间与CMD检出的独立关联。既往报道的慢性期更高检出率可能反映了生存偏倚与病例组合效应，而非真实的时序关系。本研究结果与重症监护病房的系列数据一致，表明CMD可在严重获得性脑损伤后早期即可被检出，提示表观的急性期与慢性期差异主要由病因及临床意识水平解释，而非时间本身。重要的临床启示是，应在ICU早期即积极开展CMD筛查。
4.3 诊断模态与任务范式：校正后无明确优势
本研究的关键发现之一是多变量校正后各诊断模态的CMD检出率无统计学差异，表明这些差异很大程度上可由患者基线特征解释。例如fMRI因操作复杂，更多应用于病情稳定的慢性患者，而EEG常用于急性期及病情更重的ICU人群。尽管瞳孔测量法与fNIRS呈现更高的检出率趋势，但未达统计学意义且置信区间较宽，反映样本量有限。综上，目前尚无单一模态可被孤立认定为最优，支持采用多模态联合策略以最大化严重获得性脑损伤患者的CMD检测灵敏度。任务范式中，注视任务虽显示更高检出率，但因样本量小需谨慎解读。不同范式可能反映不同的认知负荷与神经基础：运动想象需要持续注意力及完整的 premotor 与前额顶叶网络，在急性脑损伤中可能尤为脆弱；而低负荷范式或激活替代网络的范式可能在急慢性人群中更具敏感性，这为纵向、多模态、多范式检测提供了依据，也提示未来个体化任务选择或可提升CMD检出率。
4.4 系统文献质量评估
QUADAS-2评估显示，纳入研究在参考标准与患者选择领域的偏倚风险总体较低，但索引试验与流程时序领域仍存在一定担忧。索引试验领域的担忧主要源于未对参考标准设盲，导致神经诊断结果的判读可能受临床评估预期影响，这在CMD研究中尤为关键——临界结果易受观察者期望干扰。此外，索引试验领域固有的异质性（涵盖多种诊断模态与任务范式）也是重要原因：不同研究对阳性索引试验的定义不一致，CMD检出的阈值与方法学存在差异，由此产生的偏倚可能源于判读差异而非真实的诊断性能区别。
4.5 方法学考量
本研究的核心优势在于全面纳入2000年以来所有可提供个体患者数据的已发表研究，较传统聚合数据荟萃分析实现了更精细、更具临床意义的解析。个体参与者数据方法结合多变量混合效应建模，有效控制了患者与研究的双重异质性，提供了更稳健、普适的影响因素估计。需承认以下局限：首先，分析基于回顾性、方法学异质性的已发表数据，CMD缺乏统一金标准，存在潜在错分与研究间变异；其次，仅纳入提供个体数据的研究，排除了部分大型队列研究，尽管其中部分受试者数据已通过其他纳入研究提取；第三，重要混杂因素（如镇静状态、评估时机、严重语言障碍、临床严重程度）报告不一致，无法充分校正；第四，为扩大检索范围，纳入了CMD的不同定义，但仅限定为主动指令遵循范式研究；第五，多数数据为横断面，限制了因果推断与纵向恢复轨迹的分析。
4.6 临床启示
研究结果表明，CMD检出主要由患者相关因素决定，而非特定诊断模态。临床实践中，单次模态的阴性结果需谨慎解读，尤其在缺氧性脑损伤或UWS等低检出率人群中，“无CMD证据”不等于“CMD不存在”。应采用多模态评估策略，结合互补技术与范式并辅以纵向随访，以最大化诊断灵敏度。正如欧洲指南所述：“任一患者的最终诊断应取所有可用方法揭示的最高意识水平”。
5 结论
这项大规模个体参与者数据荟萃分析表明，CMD检出独立关联于病因与意识水平，而与伤后时间及诊断模态无独立关联。上述发现强调了患者选择与临床背景在CMD评估解读中的重要性，支持采用标准化多模态策略以提升CMD的检测效能。
