《European Journal of Neurology》：Early Cognitive and Behavioral Changes in Primary Lateral Sclerosis: A Population-Based Study
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目的：原发性侧索硬化（PLS）是一种罕见的上运动神经元神经退行性疾病，其认知特征，特别是在早期阶段，尚未完全明确。研究人员旨在描述PLS在诊断时的认知和行为特征，并将其与上运动神经元优势型肌萎缩侧索硬化（PUMN-ALS）以及健康对照（HCs）进行比较。
目的：原发性侧索硬化（PLS）是一种罕见的上运动神经元神经退行性疾病，其认知特征，特别是在早期阶段，尚未完全明确。研究人员旨在描述PLS在诊断时的认知和行为特征，并将其与上运动神经元优势型肌萎缩侧索硬化（PUMN-ALS）以及健康对照（HCs）进行比较。
方法：从基于人群的皮埃蒙特和瓦莱达奥斯塔ALS登记处识别出2007年至2021年间诊断为PLS的患者。根据共识标准（包括早期、可能和确定型PLS）确立诊断。所有患者在首次ALS中心就诊后3个月内接受了全面的神经心理学和行为评估。使用ALS-额颞叶痴呆（FTD）共识标准对认知-行为状态进行分类。
结果：纳入32例PLS患者（平均病程25个月）。29.3%的患者被识别出认知和/或行为损害，最常影响执行功能、记忆和社会认知，包括21.1%的早期PLS患者。与HCs相比，PLS患者在多个认知领域表现较差，焦虑和抑郁评分更高。与匹配的PUMN-ALS患者相比，PLS患者表现出稍差的执行功能表现，而认知-行为损害的总频率相似。行为特征在性质上存在差异，淡漠在PUMN-ALS中更常见。没有PLS患者符合额颞叶痴呆的标准。
解读：认知和行为损害在诊断时已在相当比例的PLS患者中可检测到，包括早期PLS，这支持了PLS是一种多维度神经退行性疾病且早期存在运动外受累的观点。
论文解读文章
研究背景：原发性侧索硬化（PLS）是一种成年起病的上运动神经元（UMN）退行性疾病，其病因未明。与肌萎缩侧索硬化（ALS）相比，PLS预后较好，但诊断标准直至近年才正式确立，且不包含UMN功能障碍的实验室标志物。尽管部分PLS患者可能随时间出现认知和行为损害，但早期阶段的认知状态知之甚少，这限制了早期诊断准确性及与上运动神经元优势型ALS（PUMN-ALS）的鉴别。为此，本研究旨在系统描述PLS患者在诊断时的认知与行为特征，并与PUMN-ALS及健康对照（HCs）进行比较。该研究发表在《European Journal of Neurology》。
研究方法：研究人员基于前瞻性人群流行病学登记——皮埃蒙特和瓦莱达奥斯塔ALS登记处（PARALS，意大利北部），纳入2007–2021年间确诊的PLS患者。诊断依据PLS共识诊断标准，分为早期、可能和确定型PLS。所有患者在首次就诊后3个月内接受全面的神经心理学和行为评估，测试包括简易精神状态检查（MMSE）、字母和类别流畅性测试、数字广度、连线测试、Rey听觉词语学习测试（RAVL）、Rey-Osterrieth复杂图形测试（ROCF）、Raven彩色渐进矩阵（CPM47）、故事共情任务（SET）等，以及Edinburgh认知和行为ALS量表（ECAS）和额叶系统行为量表（FrSBe）。认知-行为状态按ALS-额颞叶痴呆共识标准（ALSFTD-CC）分类。采用倾向评分匹配（2:1比例）调整年龄、性别和发病部位，使用Mann-Whitney U检验进行组间比较。
研究结果：
3.1 PLS患者的认知与行为特征：通过神经心理学评估和ALSFTD-CC分类，32例PLS患者（平均病程25个月）中，29.3%（10例）存在认知和/或行为损害，包括3例孤立行为损害（PLSbi）、6例孤立认知损害（PLSci）和1例认知-行为混合损害（PLScbi）。在19例早期PLS（病程<2年）患者中，21.1%（4例）也存在损害。主要受损领域为执行功能、记忆和社会认知。无患者符合额颞叶痴呆（FTD）标准。
3.2 PLS患者与健康对照（HCs）的认知比较：与64例匹配HCs相比，PLS患者在多个测试中表现显著更差，包括MMSE、字母流畅性（FAS）、数字广度（顺背和倒背）、RAVL（即时和延迟回忆）、ROCF（即时和延迟回忆）、CPM47、SET总分、ECAS言语流畅性、执行功能、记忆、ALS特异性及非特异性总分（所有p<0.05）。此外，PLS患者的焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）评分显著更高（p=0.005和p=0.014）。早期PLS亚组分析结果一致。
3.3 PLS患者与PUMN-ALS患者的认知和行为比较：与64例匹配PUMN-ALS患者相比，PLS患者在MMSE（p=0.006）、ECAS言语流畅性（p=0.045）、ECAS执行功能（p=0.048）、ECAS ALS特异性（p=0.012）和ECAS总分（p=0.018）上表现更差，提示执行功能稍差。行为方面，ECAS行为筛查显示，PLS组42.9%有行为损害，PUMN-ALS组48.4%（p=0.73），但淡漠在PUMN-ALS中显著更常见（p=0.04）。FrSBe评估中，PLS组16.7%有淡漠，PUMN-ALS组38%（p=0.19），且无PLS患者表现出脱抑制或执行行为异常。两组认知-行为诊断频率分布无显著差异（p=0.15），但PUMN-ALS中有1例符合FTD标准，而PLS组无。
讨论与结论：讨论部分指出，本研究在诊断时即评估了PLS患者的认知，以往研究多在病程多年后（如5–15年）进行。本研究发现近30%的PLS患者（包括早期阶段）已存在认知和/或行为损害，主要影响执行、记忆和社会认知，且焦虑抑郁评分升高。与PUMN-ALS相比，执行功能稍差，但总体损害频率相似，而行为特征存在定性差异（PUMN-ALS更多淡漠）。这些结果支持PLS是一种多维度神经退行性疾病，早期即累及运动外系统，与影像学报道的皮质、丘脑、海马及小脑受累一致。研究结论翻译如下：总之，我们的研究表明，相当比例的PLS患者在疾病早期阶段已表现出认知和行为损害。总体而言，其认知-行为特征与PUMN-ALS表型（在运动受累方面与PLS高度相似）无显著差异。这些发现强化了PLS是一种多维度疾病的观点，不仅影响上运动神经元，还从最早期影响认知和行为领域。加深对这一罕见疾病本质的理解，有助于优化临床管理并指导未来治疗试验的设计。
