围产期卒中后的全局和体素级脑龄预测分析

《Human Brain Mapping》：Global and Voxel-Wise Brain Age Prediction Analyses Following Perinatal Stroke

　　

围产期卒中（perinatal stroke）影响全球数百万个体，通常导致幸存者出现终身并发症，需要针对性康复以限制残疾。尽管生物学脑龄预测（biological brain age prediction）可能成为分析围产期卒中后神经发育并指导康复的有价值生物标志物，但此前尚无研究探索其效用。因此，在本工作中，研究人员利用T1加权神经影像数据和基于机器学习的全局及体素级生物学脑龄预测，分析了两种围产期卒中形式（即动脉缺血性卒中（arterial ischemic stroke, AIS）和脑室周围静脉梗死（periventricular venous infarction, PVI））儿童的神经发育。具体而言，研究人员分析了健侧半球（contralesional hemisphere）在全局和体素级水平上的脑龄差（brain age gap, BAG）趋势，以及卒中队列中与运动评分的相关性分析。研究人员使用5969例典型发育儿童的T1加权MRI扫描（平均年龄：12.11±2.72岁）开发和训练了全局和体素级生物学脑龄预测机器学习模型，然后将这些训练好的模型应用于来自N=105名围产期卒中受试者（平均年龄：11.41±3.27岁）和N=105名年龄和性别匹配对照组的T1加权MRI数据。采用Wilcoxon符号秩检验和Mann–Whitney U检验分别识别卒中组与对照组以及AIS与PVI亚组之间BAG的差异，使用Spearman相关系数识别BAG与运动评分之间的关系，最后进行性别特异性分析以识别数据中的性别二态性特征。围产期卒中儿童平均表现出更正的全局和体素级BAG，尤其是AIS患儿。运动评分与健侧半球的全局和体素级BAG呈负相关，BAG与运动评分之间的相关性在性别间存在差异。这是首次提出并探索儿科队列体素级脑龄预测的研究，也是首次利用脑龄预测研究围产期卒中。这些方法的进一步开发可能揭示有价值的生物标志物，用于研究其他儿科疾病并促进受影响个体的个性化康复。

**围产期卒中后的全局和体素级脑龄预测分析：一项基于机器学习的神经发育研究**

**研究背景与问题**
围产期卒中（perinatal stroke）是孕20周至出生后28天之间发生的急性局灶性血流障碍，发病率约为1/1100，全球影响数百万新生儿。幸存者常伴有感觉、视觉、认知障碍、癫痫及偏瘫性脑瘫（hemiplegic cerebral palsy, CP）等终身并发症，给家庭和社会带来沉重负担。两种常见亚型为动脉缺血性卒中（arterial ischemic stroke, AIS）和脑室周围静脉梗死（periventricular venous infarction, PVI）。磁共振成像（MRI）是诊断和研究围产期卒中的标准手段，但传统基于图像衍生表型（image-derived phenotypes, IDPs）的分析方法依赖先验知识且受限于提取算法，可能遗漏影像数据中的潜在信息。近年来，基于机器学习的生物学脑龄预测（biological brain age prediction）成为研究神经发育的新工具，通过计算脑龄差（brain age gap, BAG）量化偏离典型发育的程度。然而，此前尚无研究将脑龄预测应用于围产期卒中或儿科群体中的体素级分析。因此，本研究旨在开发全局和体素级脑龄预测模型，分析围产期卒中儿童（尤其是AIS和PVI亚型）的神经发育模式，并探索BAG与运动功能的相关性，为个性化康复提供潜在生物标志物。该论文发表在《Human Brain Mapping》。

**主要技术方法**
本研究使用来自典型发育儿童的5969例T1加权MRI扫描（平均年龄12.11±2.72岁，数据来源包括ABCD、HBN、ABIDE I/II、HCP发育研究及阿尔伯塔儿童医院（ACH）内部研究）训练脑龄预测模型。预处理包括HD-BET颅骨剥离、N4偏置场校正及刚性配准至NIHPD脑图谱。全局模型采用改进的简单全卷积网络（Simple Fully Convolutional Network, SFCN），体素级模型采用U-Net架构，训练时给体素年龄标签添加均匀噪声以避免全局捷径。偏置校正分别使用线性回归和年龄分箱模板减法。统计检验包括Wilcoxon符号秩检验、Mann–Whitney U检验及Spearman偏相关，多重比较采用FDR校正。卒中队列来自SPORT随机对照试验的基线数据，共105例（AIS 55例，PVI 50例，平均年龄11.41±3.27岁）及105例年龄-性别匹配对照。

**研究结果**
**3.1 全局脑龄分析**
SFCN模型在测试集上达到平均绝对误差（MAE）1.028±0.865年，无性别偏倚。卒中组全局BAG（0.992±1.869年）显著高于对照组（0.670±1.160年，p=0.038，效应量rrb=0.232），且方差更大（p<0.001）。AIS与PVI组间全局BAG无显著差异（p=0.519）。显著图（saliency map）显示，模型主要关注腹侧间脑、基底前脑等区域，未受病灶影响。

**3.2 体素级脑龄分析**
体素级模型在各区域的MAE介于0.841±1.284年之间。整体卒中组与对照组在健侧半球仅视交叉存在显著差异（q=0.020）。分层分析显示，AIS组与对照组在40个区域存在显著差异，AIS均呈现更正的BAG，其中差异最大的区域包括视交叉（平均差1.216年）、苍白球（1.066年）、脑干（1.043年）等，效应量较大（rrb≥0.506）。PVI与对照组无显著差异。AIS与PVI在所有区域均存在显著差异（q≤0.050），AIS的BAG更正值主要集中于基底节和脑干，而PVI的BAG更均匀且较低。全局BAG与体素BAG呈正相关，最强相关区域为视交叉（ρ=0.474）等。

**3.3 运动评分分析**
AIS组运动评分（AHA：54.2±16.1，BBTA：18.8±12.2，BBTU：46.7±9.5）低于PVI组（AHA：63.6±13.3，BBTA：28.3±8.6，BBTU：52.8±10.5）。全局BAG与运动评分呈负相关，AIS组相关性更强，其中BBTU与全局BAG的负相关经FDR校正后显著（p=0.010）。体素BAG与运动评分在所有区域均呈负相关（未通过FDR校正），但BBTA和BBTU的关联强度高于AHA，且视交叉、丘脑、苍白球、腹侧间脑及小脑白质等区域的一致性较高。

**3.4 性别与脑龄的交互作用**
卒中组内男女在全局和体素BAG上无显著差异。运动评分分布相似。女性中BAG与运动评分的负相关趋势更强（尤其视交叉、丘脑等区域），但未通过FDR校正；男性中BBTA与几乎所有体素区域的BAG呈显著负相关。

**讨论与结论**
本研究首次将全局和体素级脑龄预测应用于围产期卒中儿科队列，并首次开发了儿科体素级脑龄预测模型。研究证实，围产期卒中儿童（尤其是AIS）呈现更正的BAG，且BAG与运动功能呈负相关，提示其可作为反映神经发育偏离和功能结局的生物标志物。体素级分析揭示了健侧半球中运动网络相关区域（如丘脑、苍白球）的BAG升高，与既往文献中交叉性神经失联（diaschisis）和容积变化结果一致。性别差异分析提示女性中BAG与运动功能的关联更强，但需更大样本验证。研究局限性包括样本量较小、仅分析健侧半球、配准误差及多站点数据未进行强度归一化等。未来可结合纵向数据、功能MRI及更精细的图谱分析，进一步探索BAG在个性化康复中的潜力。
**结论翻译**：本研究对神经科学领域做出了两项主要贡献。第一，通过全局和体素级脑龄预测分析围产期卒中的新方法。第二，为儿科队列建立的体素级脑龄预测模型，该模型有潜力应用于围产期卒中以外的多种疾病。利用更多数据发展这些方法，可能揭示围产期卒中的额外生物标志物，并促进受影响个体的个性化干预。