综述：妊娠期高血压疾病可能增加子代神经发育迟缓风险：一项系统评价与Meta分析

《Hypertension Research》：Hypertensive disorders of pregnancy may increase the risk of neurodevelopmental delay in the offspring: a systematic review with meta-analysis

　　

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy, HDP）是妊娠最常见并发症，对母体及子代健康构成显著负担。目前关于HDP对婴幼儿神经发育潜在影响的研究证据尚不一致。研究人员系统汇总HDP暴露与子代神经发育迟缓风险的关联证据。本研究严格遵循《系统评价与Meta分析报告规范》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews with Meta-Analysis, PRISMA）开展系统评价与Meta分析，检索PubMed、Web of Science及EBSCO数据库。最终纳入21篇文献（20项队列研究与1项病例对照研究），其中13篇文献数据可用于Meta分析。结果显示，与未暴露于HDP的子代相比，HDP暴露子代总体神经发育迟缓风险翻倍（比值比[odds ratio, OR]=2.07；95%置信区间[confidence interval, CI]：1.08，3.95；样本量n=7214）。HDP暴露还与子代运动发育延迟（OR=1.25；95%CI：1.01，1.56；n=53138）及语言发育延迟（OR=1.87；95%CI：1.07，3.29；n=7581）的风险升高相关。异质性分析显示，总体神经发育迟缓（I2=86.9%）与语言发育迟缓（I2=68.9%）的Meta分析结果存在显著异质性，而运动发育迟缓的异质性无临床意义（I2=13.0%）。HDP还可能增加子代认知发育迟缓风险（OR=1.27；95%CI：0.88，1.82；I2=45.8%；n=6631）。本研究结果支持HDP暴露可能升高子代神经发育迟缓风险，尤其累及运动与语言发育域的假说。未来需开展随访时间更长、混杂因素控制更严格的队列研究，以明确神经发育改变是否持续至更大年龄，为决策者识别干预窗口提供依据。

引言

妊娠期高血压疾病（HDP）是一组包含妊娠期高血压（gestational hypertension, GHTN）、子痫前期（preeclampsia, PE）、子痫（eclampsia, E）及HELLP综合征（溶血、肝酶升高及血小板减少综合征）的病理状态，全球约10%的妊娠受其影响，是重要的公共卫生问题。HDP是导致孕产妇死亡的首要原因之一（占比14%~16%），其中子痫前期是最常见的妊娠并发症，全球患病率为2%~8%。HDP对母体与子代健康存在短期与长期不良结局：母体短期风险包括胎盘早剥、脑血管出血、妊娠丢失及死亡；长期则增加心血管疾病、肾脏疾病、2型糖尿病及心血管病过早死亡风险。子代短期结局涵盖宫内生长受限、早产、低出生体重及死亡；长期影响可能涉及神经发育改变，如脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders, ASD）、注意缺陷多动障碍（attention deficit and hyperactivity disorder, ADHD）及认知障碍。然而，现有关于子代长期神经发育结局的流行病学证据尚不一致。HDP导致子代神经发育异常的生物学机制尚未完全阐明，既往证据表明，子痫前期引发的氧化应激、内皮功能障碍、全身炎症反应及胎盘灌注不足可能在妊娠关键阶段干扰胎儿大脑生理发育，进而介导神经发育改变。全球低收入与中等收入国家12岁以下儿童任意发育迟缓（涵盖运动、适应、认知及社会情绪领域）的合并患病率为18.83%，其中5岁以下儿童达21.2%，非洲地区高达26.7%；美国3~17岁儿童任意发育迟缓（包括ASD、ADHD、CP、失明、听力损失、口吃、癫痫发作、学习障碍、智力残疾等）患病率为16.8%，非西班牙裔非洲裔儿童为19%，其他发育迟缓患病率为4.4%。儿童神经发育迟缓对家庭、医疗系统及社会造成显著负担，尤其在生命早期伴随高额医疗成本，且对患者远期情绪与社会功能产生持久影响。本研究旨在系统汇总母体HDP作为子代神经功能损伤潜在危险因素的证据，重点关注总体神经发育迟缓及其细分领域（运动、语言、认知），基于这些结局与HDP均具可干预性的假设，以期提升预防潜力。

方法

本研究严格遵循PRISMA指南开展系统评价与Meta分析，研究方案已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册平台注册（注册号：1067704，注册日期：2024年3月22日）。检索策略采用统一算法在PubMed、Web of Science及EBSCO三个数据库中检索2000年至2024年发表的英文与西班牙语文献，检索词涵盖HDP与子代神经发育相关术语。文献筛选与数据提取均由两名研究人员独立完成，分歧通过共识解决。研究问题聚焦于“HDP是否增加子代神经发育异常风险”，依据PECO框架（人群、暴露、对照、结局、研究设计）制定纳入排除标准：排除辅助生殖技术受孕儿童的研究、以精神障碍、智力残疾、脑性瘫痪、学业表现或智商为主要结局的研究，以及以慢性高血压或HELLP综合征为核心暴露的研究；仅纳入暴露为妊娠20周后发病的HDP队列研究（前瞻性或回顾性）与病例对照研究，剔除横断面研究、系统评价、Meta分析、读者来信、无数据评论、病例报告及非同行评议文献。数据提取内容包括第一作者、发表年份、研究国家、研究设计、样本量、参与者性别与孕周、评估年龄、HDP诊断与分型、神经发育迟缓判定方法、校正混杂因素及效应值（风险比[risk ratio, RR]、OR及其95%CI）；若研究报告神经发育量表评分的线性回归系数（β），亦予记录。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估，该量表含8个条目，分属研究群体选择、组间可比性及暴露/结局测量三个维度，总分9分，≥7分为高质量，4~6分为中等质量，≤3分为低质量，评估由两名研究人员独立完成后通过共识解决分歧。统计分析采用随机效应模型合并OR及95%CI，当≥3项研究报告可比数据（OR或RR）时，按神经发育域（精细/粗大运动、语言、认知）分别开展Meta分析。采用Q检验与Higgins I²统计量评估异质性，依据Cochrane标准界定异质性程度：I²<30%为无临床意义，30%~60%为中度，≥75%为高度。针对中度及以上异质性（I²>30%），按子代神经发育评估年龄、神经发育量表类型及HDP定义开展亚组分析，受限于纳入研究数量，仅报告包含≥3项研究的亚组结果。采用漏斗图联合Egger检验（p<0.10提示偏倚）与Begg检验（p<0.05提示偏倚）评估发表偏倚。敏感性分析通过逐篇剔除单项研究，考察其对合并OR的影响。所有分析采用Stata 15.1软件完成。证据质量依据GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）体系评估，综合考虑研究设计、偏倚风险、异质性、间接性、不精确性及发表偏倚等因素。

结果

文献筛选共检出4011篇初检文献，去重后剩余2219篇，经标题与摘要初筛后纳入101篇全文复评，最终排除80篇，纳入21篇进行数据提取，其中13篇数据可用于Meta分析。定性合成显示，纳入研究以队列研究为主（20项，其中15项为前瞻性，5项为回顾性），仅1项为病例对照研究；研究地域分布为亚洲10项、美洲5项、欧洲3项、大洋洲3项；样本量60~1 972 861例，评估年龄为6个月至10岁，15项研究同时纳入男童与女童，6项未报告性别信息；14项研究样本包含早产儿与低出生体重儿，3项仅纳入早产儿，3项纳入足月儿（其中1项限定正常出生体重），1项未报告围产期特征。暴露定义方面，10项研究聚焦子痫前期，其余11项采用HDP综合定义（含GHTN、PE、子痫及孕前高血压）。神经发育评估工具以贝利量表（第二版与第三版，7项）与年龄与发育进程问卷（Ages & Stages Questionnaire, ASQ，2项）最为常用，其余采用格塞尔发育量表、考夫曼量表、格里菲斯量表等其他工具，2项研究基于医疗记录判定结局。多数研究（16项）报告HDP暴露与子代神经发育迟缓存在关联，校正混杂因素包括子女性别、年龄、母乳喂养及出生孕周等。质量评估显示，18项队列研究为高质量（NOS≥7分），唯一病例对照研究为中等质量（5分），另2项原始设计为病例对照的队列研究亦为中等质量（5~6分）。定量合成结果显示，7项研究（n=7214）的Meta分析表明HDP暴露使子代总体神经发育迟缓风险翻倍（OR=2.07；95%CI：1.08，3.95），但异质性高度（I²=86.9%）；亚组分析显示，评估对象≤24个月时效应值更高（OR=4.54；95%CI：0.31，62.39），>24个月时效应值减弱（OR=1.48；95%CI：1.11，1.97）且异质性降至无临床意义（I²=24.4%）；排除重度子痫前期的HDP定义亚组效应值增强（OR=2.42；95%CI：1.02，5.71）但异质性仍高（I²=91.1%）；采用ASQ评估的亚组异质性降至无临床意义（I²=24.4%），但效应值减弱（OR=1.48；95%CI：1.11，1.97）。9项研究（n=53138）的运动发育域Meta分析显示，HDP暴露使子代运动发育迟缓风险中度升高（OR=1.25；95%CI：1.01，1.56），异质性无临床意义（I²=13.0%）；单独分析粗大运动发育的3项研究效应值方向一致（OR=1.29；95%CI：0.87，1.92），异质性为0。6项研究（n=7581）的语言发育域Meta分析显示，HDP暴露显著增加语言发育迟缓风险（OR=1.87；95%CI：1.07，3.29），异质性高度（I²=68.9%）；≤24个月的亚组效应值相似（OR=2.22；95%CI：1.07，4.61），异质性仅轻度下降（I²=63.9%）；排除重度子痫前期的亚组效应值减弱（OR=1.55；95%CI：0.90，2.67），采用贝利第三版量表的亚组效应值增强（OR=2.23；95%CI：1.08，4.62），两类亚组异质性仍处中度至高度水平。6项研究（n=6631）的认知发育域Meta分析显示，HDP暴露与认知发育迟缓的关联无统计学意义（OR=1.27；95%CI：0.88，1.82），异质性中度（I²=45.8%）；≤24个月的亚组关联仍无统计学意义（OR=1.56；95%CI：0.79，3.08），异质性升至高度（I²=64.2%）；排除重度子痫前期的亚组效应值进一步减弱（OR=1.14；95%CI：0.90，1.45），且异质性降至0；采用贝利第三版量表的亚组效应值增强（OR=1.56；95%CI：0.79，3.08），但异质性升至高度（I²=64.2%）。敏感性分析显示，剔除总体神经发育迟缓Meta分析中的He等研究（唯一病例对照设计，效应值最高且精度最低）可使合并OR从2.07降至1.38，异质性从86.9%降至76.3%；剔除Spinillo等研究（唯一报告HDP降低风险的研究）则使OR升至2.68。运动发育域的敏感性分析中，逐篇剔除研究对合并OR影响幅度<6%，异质性始终维持无临床意义水平。语言发育域中，剔除Adane等研究或Chang等研究可使异质性降至中度水平；认知发育域中，剔除Chang等研究（唯一纳入极早产儿与极低出生体重儿的亚组研究）可使异质性完全消失。发表偏倚评估显示，四个主要Meta分析的漏斗图均未观察到明显不对称，Egger检验（p≥0.22）与Begg检验（p≥0.12）均未提示显著发表偏倚，但语言与认知发育结局的分析受限于纳入研究数量较少，结果需谨慎解读。GRADE证据质量评级显示，HDP与总体神经发育迟缓、运动发育迟缓及语言发育迟缓关联的证据质量为中等，与认知发育迟缓关联的证据质量为低。

讨论

本研究结果表明，宫内HDP暴露与子代神经发育迟缓风险升高相关，尤以运动与语言发育域最为显著。尽管HDP与运动发育迟缓的关联强度最弱（OR=1.25），但其异质性无临床意义；而与总体神经发育迟缓（OR=2.07）及语言发育迟缓（OR=1.87）的关联更强，但存在高度异质性。GRADE评级证实上述三类关联的证据质量为中等，且未检测到发表偏倚。HDP与认知发育迟缓的关联虽呈正向趋势（OR=1.27），但未达统计学意义。近期一项纳入32项研究的Meta分析报道HDP与子代总体神经发育迟缓的合并OR为1.77（95%CI：1.21，2.59），与本研究结果量级相近，但该研究的异质性（I²=99.58%）远高于本研究，可能与其纳入横断面研究有关；另一项叙事性综述则认为现有证据尚不足以得出确切结论，凸显本研究的必要性。HDP影响子代神经发育的机制尚未完全阐明，子痫前期的病理生理过程（如血管生成失衡、子宫胎盘灌注不足与缺血、全身炎症反应及氧化应激）可能是关键中介环节；胎盘功能障碍导致的胎儿缺氧可能干扰胎儿大脑发育，动物模型已证实产前缺氧可导致脑结构与行为异常，人类研究亦发现子痫前期妊娠的子代存在脑结构异常与功能连接改变，为上述关联提供了生物学合理性。本研究的局限性主要体现在三方面：首先，总体神经发育迟缓与语言发育迟缓的Meta分析存在高度异质性，亚组分析提示评估对象年龄、HDP定义及神经发育量表类型是重要异质性来源，但受限于纳入研究数量，未能充分识别其他潜在来源。其次，不同研究采用的神经发育评估工具多样，且评估年龄差异较大，可能影响结果可比性；尽管贝利量表等工具效度良好，但多聚焦于特定发育里程碑，且作为筛查工具的 diagnostic 效用有限，尚未纳入儿科常规筛查体系，可能限制结果的临床适用性。最后，多数研究纳入早产儿与低出生体重儿，无法分离HDP的独立效应；近期研究显示校正出生孕周或出生体重后，HDP与总体神经发育迟缓的关联显著减弱，提示早产与低出生体重可能是重要的混杂因素或中介变量，本研究因纳入研究数量有限未能开展此类分析，结果需谨慎解读。此外，敏感性分析提示部分研究的剔除会影响效应值精度与显著性，反映各研究混杂控制策略存在差异，可能存在残余混杂。本研究的优势在于纳入研究以队列设计为主，暴露与结局的时间顺序明确；严格遵循PRISMA规范，采用标准化工具评估研究质量与证据等级，并实现了对神经发育各细分领域的独立分析。

结论

本研究支持HDP暴露可能升高子代神经发育迟缓风险的假说，尤其累及运动与语言发育域。这种延迟可能与早产或极低出生体重相关，但目前尚不清楚HDP是否对足月且出生体重正常的子代产生类似影响。尽管现有证据质量为中等，仍需开展随访时间更长、混杂因素控制更严格的队列研究，以验证神经发育改变是否持续至更大年龄，为识别关键干预窗口提供依据。鉴于HDP的可预防性，降低其发生率可减少其对母体与子代远期健康的不良影响，需产科与基层医疗保健提供者采取多学科协作模式；儿科医师在常规儿童保健随访中应加强对HDP暴露子代的神经发育监测，以实现轻度发育迟缓的早期识别与干预。