综述：化疗诱导的工作记忆损伤——一项叙述性综述

《Brain Sciences》：Working Memory Impairment Induced by Chemotherapy—A Narrative Review

　　

化疗相关认知损伤（chemotherapy-associated cognitive impairment, CACI）是癌症治疗常见的长期并发症，主要累及注意力、执行功能、信息处理及工作记忆。尽管目前对其分子基础的研究已取得显著进展，但化疗诱导的神经生物学改变与工作记忆功能组织结构之间的关联仍未完全阐明。本叙述性综述旨在整合当前关于工作记忆神经解剖结构、CACI潜在分子机制及接受化疗患者神经影像学发现的相关证据。综述系统总结了线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、血脑屏障破坏、嘌呤能信号通路及化疗药物特异性中枢神经系统损伤机制的研究现状，并讨论了常用化疗药物抵达或间接影响脑部的主要途径。在临床神经影像学层面，研究基于工作记忆的四成分模型框架，对乳腺癌、妇科恶性肿瘤、胃肠道肿瘤、肺癌、淋巴瘤等多类恶性肿瘤的研究结果进行解读，涵盖视空间模板、语音回路、中央执行系统和情景缓冲器四大功能模块。现有证据表明，化疗可诱导前额叶皮层、顶叶皮层、海马、岛叶、前扣带回皮层、角回及相关神经网络发生结构与功能改变，伴随执行控制、视空间加工、言语工作记忆及多模态信息整合功能受损。然而，现有研究存在显著的异质性，且难以区分癌症本身相关与化疗诱导的认知损伤，仍是该领域的核心局限。通过整合分子、神经解剖及神经影像学证据，本综述提出了连接化疗相关脑改变与工作记忆特定组分功能障碍的概念框架。未来需开展结合多模态神经影像、分子生物标志物及标准化神经心理评估的纵向研究，以明确化疗特异性认知功能障碍模式，为癌症幸存者制定个性化的预防与治疗策略提供支持。

1. 1.
   Introduction
   化疗在显著提升患者生存率的同时，也对生活质量造成了负面影响。20世纪80至90年代，学者首次提出化疗后患者出现注意力不集中、记忆力下降等精神心理层面的生活质量下降现象，相关开创性研究呼吁对该问题开展更严谨的科学探索。此后，“化疗相关认知功能减退（chemotherapy-associated cognitive decline, CACD）”及更新的术语“化疗相关认知损伤（CACI）”被相继引入，提示该不良反应应纳入治疗决策考量。截至目前，尽管相关研究数据看似丰富，但仍存在局限性、不一致性及结论不确定性。早期荟萃分析指出样本量偏小、认知功能检测工具敏感性不足、认知改变的起病时间与程度不明确等问题；近期荟萃分析进一步强调需弥补上述缺陷，并指出化疗患者的注意力、选择性注意、言语记忆、即刻与延迟回忆（包括自由回忆与再认任务）均存在异常。当前研究仍需更多证据支持化疗药物应用后脑连接与神经网络动态变化的观察结果。为深入理解CACI的发生机制，本综述聚焦于工作记忆的解剖与生理基础，系统探讨化疗药物对上述过程的调控作用，最终整合临床研究发现的有限证据，将工作记忆相关的已知解剖结构与功能过程进行关联分析。
2. 2.
   Chemotherapeutics
   化疗药物自二战后应用于临床，极大推动了癌症治疗的进步，目前已形成多个靶向不同分子通路的类药物体系，治疗方案也在持续更新，现有化疗药物超过200种。尽管化疗是癌症治疗的基石，但其不可预测的应答率与高毒性（部分可危及生命）仍限制了临床应用。化疗药物的不良反应可分为短期或长期、全身性或器官特异性，靶器官包括心脏、肺、胃肠道及脑。癌症治疗常导致学习、记忆、注意力及处理速度等认知功能受损，其病理机制与脑内神经祖细胞损伤密切相关：放疗与化疗均可破坏海马神经发生，损害皮质下白质完整性，这是癌症幸存者神经认知缺陷的核心机制。值得注意的是，CACI与其他脑功能障碍存在共同通路：化疗诱导血浆氧化应激，触发神经炎症，进而导致胶质细胞与神经元损伤、线粒体功能障碍及最终细胞死亡；此外，化疗还参与脑血管功能障碍，可能进一步促进CACD进展。尽管已有证据显示化疗药物暴露后脑组织发生改变，但这些改变如何对应人类心理活动的机制仍不明确，可能与化疗药物种类、给药途径、剂量及治疗时长相关。
3. 3.
   Cognitive Functioning
   认知能力指依赖心智功能实现的信息处理能力，涵盖感知、注意力、记忆、智力、决策及语言技能等多个维度，这些过程协同完成知识习得、技能掌握与信息加工。认知功能从生命早期开始发育，前三年突触形成与强化最为活跃，学龄期则是归纳与演绎推理等高级认知功能成熟的关键阶段。Katzman等1989年的研究发现，部分阿尔茨海默病患者未出现预期的认知缺陷，由此引出“认知储备”概念，即大脑在存在神经损害的情况下维持认知功能的代偿能力，依赖于现有神经网络的高效利用及替代信息处理通路的募集。现有证据表明，认知储备可能对脑癌化疗后的认知损伤具有保护作用，而认知储备较低的患者发生阿尔茨海默病的风险更高，尤其在存在特定脑结构特征的人群中。尽管大量研究证实认知功能具有较高的稳定性，但在化疗等干预条件下仍可受损。CACI是化疗最严重的长期后果之一，显著影响患者日常功能、社会参与及生活质量。认知功能障碍的患病率存在差异：75%的患者在化疗期间报告认知异常，约35%的患者在治疗结束后仍存在持续性症状，多数患者在化疗后第一个月内出现相关表现。其中，工作记忆是化疗患者中受影响最一致且最显著的认知领域之一。
4. 4.
   Working Memory
   工作记忆曾被视为短时记忆的组成部分，实则是一个调控长时记忆活动的复杂系统，注意力在其中发挥关键作用。多个脑区通过相互作用形成统一的整合系统，支撑工作记忆功能，实现信息的暂时存储与主动操作，进而支持推理、理解与学习等高级认知行为。工作记忆的功能实现依赖多个脑区的协同活动，激活模式随信息加工模态的不同而变化：言语与听觉信息激活左侧半球的布洛卡区与韦尼克区，视空间信息则在右侧半球顶叶皮层加工，后者作为感觉与知觉整合的工作空间。顶内沟（intraparietal sulcus, IPS）是视空间工作记忆的核心组件，为该信息的主要存储位点。目前普遍认为，前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC），尤其是背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC），通过其与枕叶、颞叶、顶叶及皮质下结构的广泛连接发挥主导作用，参与维持与操作工作记忆内容，并对IPS施加“自上而下”的调控以提升工作记忆容量。正常情况下，IPS的容量受内在兴奋性与抑制性神经环路调节，而当认知负荷增加时，DLPFC激活提供外源性兴奋性输入，克服内部抑制作用。不同脑结构的活动在工作记忆的不同阶段呈现动态变化：基底节、丘脑与尾状核在编码阶段参与较多，而DLPFC与顶叶则在提取阶段占主导。其中，基底节能通过抑制干扰项引导注意力指向相关信息，前扣带回皮层则负责注意力调控与行为调整需求的评估。工作记忆的稳定性依赖PFC的活动，其活性直接与中皮质多巴胺通路及基底节来源的皮质多巴胺相关。由于工作记忆容量有限且能量需求较高，多巴胺被认为可降低其功能消耗，提升个体应对困难任务的意愿。根据Baddeley提出的多成分模型，工作记忆由四个相互作用的组分构成：中央执行系统、语音回路、视空间模板与情景缓冲器，共同支撑信息的暂时存储与操作。

4.1. Visuospatial Sketchpad

视空间模板是工作记忆的核心组分，主要负责视觉与空间信息的加工与维持，支撑视觉想象、空间定向及视觉表征理解。其视觉成分负责加工图像与形状结构，与枕叶皮层（主要为V1区）相连；空间成分则负责加工位置、运动与空间定向信息，与优势半球（多为右侧）顶叶皮层的功能密切相关。视空间模板容量有限，信息存储时间短暂，是依赖临时信息保留任务的关键限制因素。

4.2. Phonological Loop

语音回路通过两个相互作用的组分——语音存储系统与亚发声复述过程，实现言语与听觉信息的暂时维持与加工，其有限容量支撑短时言语信息的保留与操作。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究显示，亚发声复述系统与语音存储系统激活的皮层区域存在差异：听觉复述系统激活额下回后部（posterior inferior frontal gyrus, pIFG）、辅助运动区（supplementary motor area, SMA）、小脑及腹侧运动前区（ventral premotor cortex, PM）；而语音存储系统主要激活顶叶皮层的缘上回（supramarginal gyrus, SMG）、顶内沟（IPS）、顶叶岛盖及Spt区（Sylvian parietal-temporal area）。经颅磁刺激研究提示，pIFG在亚发声系统中发挥关键作用，即使面对非言语刺激也可激活，而左侧SMG则负责言语与非言语刺激的瞬时存储。

4.3. Central Executive

中央执行系统是工作记忆的核心调控组分，负责管理视空间模板与语音回路，同时与注意力控制及长时记忆信息向工作记忆的提取密切相关。神经影像学研究表明，其功能主要依赖DLPFC及其与后顶叶皮层的相互作用，即额顶控制网络。其他参与结构包括前扣带回皮层（参与冲突监测与错误检测）及基底节环路（调控信息更新与门控）。在神经化学层面，中央执行系统的高效运作受PFC网络内多巴胺能与去甲肾上腺素能神经传递的强效调控。

4.4. Episodic Buffer

情景缓冲器是工作记忆中相对较新的组分，其功能尚未完全阐明。它被视为独立的存储系统，负责将不同模态的信息整合成连贯的心理表征。对象多特征编码过程可激活情景缓冲器，研究提示编码期间引入第二项任务会干扰关联过程，表明情景缓冲器是功能独立的存储系统，其运作依赖客体导向的注意力。传统观点认为顶叶皮层主要参与视空间记忆与感觉运动功能，但大量研究观察到其在情景记忆提取过程中也存在显著激活，尤其角回（angular gyrus, AG）被证实参与提取的情景信息的表征与维持，其激活程度与提取细节的数量呈正相关，提示其可能参与将不同记忆要素整合成连贯整体。基于上述发现，研究者推测AG可能是情景缓冲器的神经解剖基础，即负责工作记忆期间多模态信息暂时维持与整合的系统。

1. 5.
   Possible Pathophysiological Mechanisms of Chemotherapy-Associated Cognitive Impairment (CACI)
   CACI又称“脑雾”或“化疗脑”，是一种机制尚未完全阐明的病症，特征为化疗期间或之后出现的认知缺陷，部分可持续数年。其主要累及记忆、注意力、信息处理速度及执行功能，患者最常见的主观症状包括思维“模糊”感、词汇与名称回忆困难、注意力下降、新信息编码与保留能力降低、日常活动执行障碍及多任务处理能力减退，这些症状常未被识别，却显著降低癌症幸存者的生活质量。CACI的潜在危险因素包括调控额叶皮层多巴胺能传递或化疗药物中枢代谢的基因多态性，如儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase, COMT）与载脂蛋白E4（apolipoprotein E4, APOE4）：APOE4可增强小胶质细胞的炎症反应，直接促进海马损伤与认知功能损害。此外，压力减轻、焦虑缓解与情绪改善可显著改善主客观认知功能。化疗脑与其他退行性脑疾病共享分子机制，包括NAD⁺代谢紊乱、线粒体功能障碍及持续性炎症反应；化疗药物诱导产生的神经炎症与活性氧（reactive oxygen species, ROS）可加速认知损伤的进展。

线粒体通过ATP生成与钙稳态维持，在神经细胞的结构与功能稳定中发挥核心作用。有氧条件下，线粒体通过电子传递链的氧化磷酸化合成ATP，复合物I与III是ROS的主要来源。线粒体与电子传递链功能障碍可导致ROS蓄积，损伤线粒体DNA、蛋白质与脂质，引发线粒体内容物泄漏及片段化。化疗药物诱导的氧化应激可破坏小胶质细胞内钙稳态，削弱线粒体的钙缓冲能力，进一步通过失调钙依赖性酶（如CaMKII与CREB）加剧兴奋性毒性，直接损害突触可塑性与长时程增强。由于高强度突触活动依赖局部ATP合成供能，ATP缺乏会直接损害动作电位维持与突触囊泡循环等关键过程，在 mitochondrial稳态失衡条件下，最终导致突触前末梢能量耗竭与突触传递丧失。

尽管多数化疗药物无法穿透血脑屏障（blood–brain barrier, BBB），但神经炎症作为化疗脑的核心机制，其潜在模型提示外周药物水平升高是关键诱因。血液中升高的促炎细胞因子可穿过BBB，通过激活小胶质细胞、促进肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）与白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等促炎细胞因子释放、抑制IL-4与IL-10等抗炎细胞因子，打破神经元可塑性平衡。细胞因子诱导的可塑性改变包括树突棘形态与分支异常、其他结构改变及神经元密度降低。中枢细胞因子水平升高与灰质及白质密度广泛降低、神经网络破坏、海马体积缩小及前额叶与颞叶皮层代谢改变相关，这些改变在化疗后6个月即可观察到，直接影响核心认知功能。此外，Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）在破坏BBB完整性中发挥关键作用：化疗诱导的氧化应激激活TLR4，进而促进TNFα合成；TLR4激活还可刺激NF-κB信号通路，调控诱导型一氧化氮合酶与促凋亡蛋白（BAX、p53）的表达，导致线粒体功能障碍与细胞色素c释放，最终诱发神经元凋亡。

CACI还与嘌呤能信号通路失调相关：海马区腺苷释放增加激活A2A受体，诱发神经炎症并损害突触可塑性。A2A受体过度激活可破坏长时程增强机制，直接导致细胞抑制治疗患者的学习与记忆缺陷。尽管临床研究中化疗对嘌呤能受体激活的影响证据有限，但实验研究证实A2A嘌呤能受体在生理与病理状态下均调控神经元过程：生理状态下调节神经可塑性与突触传递，病理状态下过度激活则促进神经炎症、兴奋性毒性及认知损伤发生。顺铂诱导的认知缺陷小鼠模型中，海马区A2A受体及其下游信号分子表达升高，而阻断A2A受体可改善记忆功能及新生神经元的树突形态。

现代神经影像学技术为解析CACI的结构与功能改变提供了重要手段：磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）观察到额叶、颞叶与顶叶灰质体积减少，前额叶、顶叶与岛叶皮层厚度变薄；扩散磁共振成像与基于体素的分析进一步发现胼胝体压部纤维密度降低，该结构连接双侧半球颞叶与枕叶，在语言、视空间信息传递及行为调控中发挥关键作用。值得注意的是，结直肠癌患者在化疗前已存在一定程度的认知损伤，化疗会加速该进程；乳腺癌与非小细胞肺癌患者中也观察到基线工作记忆显著降低的现象，提示认知减退可能与肿瘤自身分泌分子相关，而化疗药物的应用加剧了认知恶化。除上述直接神经毒性外，化疗诱导的细胞死亡继发的全身免疫激活与外周炎症反应也可能参与认知功能障碍，包括工作记忆损伤。CACI的易感性受治疗相关与患者相关因素的交互影响：治疗相关因素包括化疗药物种类、给药途径、累积暴露量、剂量与治疗时长；患者相关因素包括调控多巴胺能传递或化疗代谢的基因多态性（如COMT、APOE4）、基线认知储备与教育水平（高认知储备可通过高效利用现有神经网络或募集替代通路发挥保护作用，低认知储备则与化疗后认知减退风险升高相关），以及可干预的心理因素（压力、焦虑减轻与情绪改善与更好的认知功能相关）。然而，目前针对化疗前、中、后干预以特异性预防或修复工作记忆功能障碍的证据仍有限，尚无基于现有研究的推荐干预方案。

1. 6.
   How Do Chemotherapeutics Reach the Brain?
   尽管多数化疗药物无法穿透BBB，但部分药物被设计用于穿透BBB以靶向原发或转移性脑肿瘤。化疗药物在脑内的生物利用度与脑脊液浓度随分子特性存在差异，即使部分药物穿透BBB的速度较快，但由于快速的药物清除机制，其蓄积并不常见。BBB是限制化疗药物进入中枢神经系统的核心解剖与功能屏障，由紧密连接的内皮细胞构成，周细胞与星形胶质细胞提供支撑，ATP依赖性外排转运蛋白（包括P-糖蛋白（ABCB1）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）与多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated proteins, MRPs））主动将多种化疗药物排出脑外，因此仅具备有利理化特性或可利用内源性转运系统的化合物可在脑内达到可测浓度。

环磷酰胺及其活性代谢产物穿透完整BBB的能力有限，作为小分子水溶性物质，主要依赖被动扩散，若需进入脑组织，传统上采用高渗溶液（甘露醇）给药，由于其神经毒性较低，被视为较理想的化疗药物。5-氟尿嘧啶穿透BBB的能力优于多数化疗药物，动物研究显示其可损害海马神经发生、减少少突胶质细胞增殖并破坏髓鞘完整性；凭借较低的分子量，5-氟尿嘧啶可通过被动扩散穿透BBB，到达中枢神经系统并介导神经毒性。铂类化疗药物（顺铂、卡铂与奥沙利铂）为高极性化合物，通常无法穿透BBB，但证据表明其可通过铜转运蛋白1（copper transporter 1, CTR1）进入脑内：CTR1是高亲和力跨膜铜转运蛋白，其膜内表面富含甲硫氨酸与半胱氨酸基序，可结合铜离子及顺铂等含铂化合物；顺铂通过连续的转硫反应经CTR1转运，铂离子在堆叠的甲硫氨酸环间依次转移。卡铂与顺铂理化性质相似，BBB穿透能力有限，虽也有研究提出CTR1转运途径，但其化学反应活性较低，神经毒性弱于顺铂。奥沙利铂穿透完整BBB的能力极弱，但实验证据提示CTR1参与其细胞摄取，其神经毒性主要源于线粒体功能障碍、氧化应激与神经炎症机制，而非广泛的CNS蓄积。紫杉醇无法穿透完整BBB，但仍与接受治疗的患者的认知改变相关，其入脑机制可能通过氧化应激与炎性细胞因子级联反应间接破坏BBB，联合毒性药物代谢产物共同损伤神经细胞，诱发认知减退。多柔比星虽BBB穿透可忽略不计，但动物研究显示其可诱导外周氧化应激与细胞因子（尤其是TNF-α）释放，进而激活小胶质细胞，促进中枢神经炎症，该间接机制被认为是多柔比星诱导认知损伤的主要通路。

1. 7.
   Insights from Experimental Animal Models
   非临床研究为化疗暴露与神经生物学改变及行为后果的关联提供了重要证据。与临床研究相比，动物模型可更精准地控制化疗药物种类、剂量、治疗周期与行为评估时机，并可直接检测脑组织变化。啮齿类动物研究显示，化疗可破坏海马神经发生、树突形态、突触可塑性、线粒体功能、白质完整性及神经炎症信号通路，为工作记忆、学习、注意力及其他认知行为的改变提供了合理的生物学解释。例如，顺铂诱导的认知缺陷小鼠模型中，海马A2A受体信号增强伴随记忆功能障碍与树突形态改变，而药物阻断A2A受体可改善记忆表现与神经元形态。实验研究还表明，5-氟尿嘧啶可损害海马神经发生、减少少突胶质细胞增殖并破坏髓鞘完整性；紫杉醇与多柔比星则可能通过氧化应激、外周细胞因子释放、BBB功能障碍与小胶质细胞激活诱导认知改变。动物研究证实了化疗暴露、神经损伤与行为损害间的因果关系，并有助于识别潜在可干预的分子通路。但需注意，实验结果向临床转化需谨慎，因为实验剂量、治疗周期、行为范式及常使用的无瘤动物模型无法完全模拟临床癌症治疗的复杂性。
2. 8.
   Changes in Working Memory in Patients with Cancers of Different Localization
   不同部位肿瘤的放化疗方案存在差异，因此研究分析了不同部位癌症患者认知功能的变化。本部分仅纳入当前证据最强、一致性最高的恶性肿瘤类型，以提供最新文献的聚焦性整合，而非所有恶性肿瘤的详尽概述。尽管综述涵盖不同癌症类型的证据，但现有文献与研究人群主要为成人癌症患者，因此讨论主要反映成人人群的发现，除非特别说明。

乳腺癌患者的CACI研究最为深入，自20世纪90年代概念提出以来即受到持续关注。29项神经影像学研究的荟萃分析显示，乳腺癌患者化疗后眶额皮层、前扣带回皮层、岛叶、小脑与中央前回岛盖区灰质显著减少，中央前回岛盖与岛叶功能活动减低；鉴于岛叶在注意力重定、认知状态转换中的作用，上述改变可追溯至注意力控制、认知灵活性、冲突监测与执行功能障碍。有趣的是，颞叶皮层、海马等区域或顶叶-前额叶结构连接的改变在该荟萃分析中未达到显著性，可能与研究规模较大有关；但部分间接参与认知功能的脑区（如小脑 Crus 与参与言语产生的中央前回岛盖）在乳腺癌患者中确实发生改变。早期纵向研究显示，乳腺癌患者化疗后记忆缺陷与执行功能受损尤为突出。认知储备可能减轻CACI，一项乳腺癌研究报道，基线认知储备较低的患者化疗后处理速度下降更显著。

2019年首项前瞻性纵向研究探讨了妇科恶性肿瘤患者的神经认知网络功能，并将其变化与心理学指标关联，结果显示与对照组相比，参与认知功能障碍（即网络韧性与信息流调控）的功能枢纽——双侧岛叶、颞中回、颞上回、左侧海马与海马旁回发生显著改变，上述结构均属于工作记忆的四大功能过程。由于化疗药物对细胞代谢的影响程度不同，一项宫颈癌患者研究在疗后半年的随访中评估了治疗对¹⁸F-氟脱氧葡萄糖代谢的影响，结果发现单纯化疗患者脑代谢区无显著改变，而放化疗联合组额颞区葡萄糖代谢降低，与认知困难相关。

胃肠道癌症已被证实与认知改变相关，且化疗可加剧该进程。结直肠癌幸存者（诊断后1年）的颞叶活动亢进及默认模式网络紊乱与认知减退相关。最新胃肠道恶性肿瘤研究发现，与健康人群相比，患者额顶网络与感觉运动网络发生显著改变，可能与癌症相关疲劳相关。此外，肠道菌群失调与饮食摄入改变也被认为可能影响认知功能。

肺癌患者同样在化疗前即出现认知改变，视空间/执行功能与延迟记忆受损与疾病进展相关。接受顺铂或卡铂为基础化疗3-6个月的肺癌患者中，左侧楔前叶、右侧中央岛盖、右侧顶下小叶与右侧枕上回的区域一致性（regional homogeneity, ReHo）升高，而左侧额下回与右侧额叶中回ReHo降低，提示化疗相关认知损伤（CRCI）存在明确的神经解剖基础。

儿童与青少年是化疗相关认知损伤的特殊人群，发育中的大脑对治疗相关神经毒性尤为敏感。尽管本综述主要关注成人患者，但儿科肿瘤学证据显示，儿童癌症幸存者常存在持续性认知缺陷，部分可持续至治疗结束后数年，急性淋巴细胞白血病（ALL）幸存者即使未接受颅脑照射，也普遍存在此类后遗症。与成人相比，儿科患者面临额外挑战：化疗可能干扰正在进行的脑成熟过程，而非仅影响已发育成熟的神经网络，因此随着青春期与成年早期教育与执行需求的增加，认知缺陷可能逐渐显现。长期神经心理随访与早期认知康复是生存护理的重要组成部分，旨在最小化治疗相关认知损伤对学业成就、社会功能与生活质量的影响。

淋巴瘤好发于年轻人群，激进的治疗方案可能在脑发育敏感期产生影响，阻碍或改变正常发育。非霍奇金淋巴瘤患者化疗前及两疗程化疗后2周内，多项认知任务评估显示认知能力下降，视空间能力显著降低，但缺乏形态功能分析验证上述发现。最新一项研究采用治疗前后脑功能变化的设计，9例侵袭性淋巴瘤患者化疗前及化疗后6-8周接受神经心理评估与解剖MRI检查，小样本结果显示3例患者执行功能与言语记忆改变，7例患者额上回皮质厚度与/或表面积低于正常值，仅1例出现前扣带回皮层改变。

1. 9.
   Alterations in Specific Brain Regions Associated with Working Memory
   21世纪初的MRI神经影像学研究已证实，不同化疗方案（尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤与5-氟尿嘧啶）应用1年后，患者白质与灰质质量均减少，提示白质完整性与认知损伤、化疗存在明确关联。本节选取代表性研究，展示工作记忆相关特定脑区的结构与功能改变，并尽可能关联特定化疗药物的潜在损伤效应。

9.1. Chemotherapeutic-Induced Visuospatial Impairment

化疗对依赖IPS与DLPFC的视空间工作记忆影响尤为显著。应用多柔比星-环磷酰胺-紫杉醇、多西他赛-多柔比星-环磷酰胺、多柔比星-环磷酰胺等方案后，fMRI检测到PFC神经元活动增加，可能反映顶叶皮层容量降低引发的代偿机制。由于既往研究多聚焦乳腺癌患者的视空间记忆改变，本节也纳入其他恶性肿瘤的相关研究。一项针对睾丸癌患者的横断面研究评估了BEP方案（博来霉素、依托泊苷与顺铂）的长期（疗后2-7年）认知效应，采用Rey复杂图形测验评估视空间记忆，未发现与未化疗组的统计学显著差异，提示化疗对视空间记忆的影响可能因治疗方案而异，不同细胞毒性药物可能产生不同的神经毒性效应。考虑到多数显示乳腺癌患者视空间记忆改变的研究均采用含多柔比星方案，不同化疗方案可能导致观察到的认知结局差异。部分研究提示乳腺癌患者化疗前即存在视空间工作记忆改变，包括反应时延长、准确率降低及工作记忆相关脑区激活增加；但化疗后研究显示认知减退更为显著，伴随额叶与海马网络的功能与结构改变，提示基线认知与脑功能改变可能先于治疗存在，应在解读CACI时予以考虑。肺癌患者化疗前也观察到类似的视空间/执行功能与延迟记忆功能障碍，伴随额叶、顶叶与颞叶皮层厚度与表面积减少。

9.2. Chemotherapeutics-Induced Phonological Loop Impairment

如前所述，语音回路激活涉及顶叶与颞叶，其功能受中央执行系统调控。乳腺癌患者执行认知任务时，右侧颞下回激活较对照组显著增加，与该组患者化疗前特定脑区血流增加的结果一致。非小细胞肺癌患者接受培美曲塞+卡铂或紫杉醇+卡铂治疗后，静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）检测到额下回ReHo显著改变，ReHo作为局部神经元活动同步性的指标，其变化提示额下回功能异常。急性髓系白血病患者的横断面神经影像学研究也得到类似结果：接受D-CAG方案（阿糖胞苷、阿克拉霉素与粒细胞集落刺激因子）化疗后，患者右侧前额叶皮层（尤其是额中回与额下回岛盖部）ReHo较对照组显著降低。额下回局部同质性改变提示工作记忆与言语信息加工的PFC网络功能障碍，可能是该类患者语音回路损伤的神经解剖基础。

9.3. Chemotherapeutics-Induced Central Executive Impairment

中央执行系统涉及多个脑区及其连接，以及特定的神经递质系统。乳腺癌化疗患者中发现右侧眶额皮层与左侧DLPFC的ReHo升高，伴白质完整性改变，提示化疗后神经处理效率下降引发的代偿性激活。化疗后乳腺癌患者的基底节（壳核）与皮层结构的连接在受到影响，提示注意力功能可能受损。一项最新纵向研究显示，化疗前后MRI对比仅约10%的患者ACC灰质厚度降低，提示单一区域的改变可能无法完全解释CACI。有趣的是，接受化疗的乳腺癌患者岛叶激活增加，已知其与语音回路管理需求增加相关。目前针对CACI患者神经传递改变的实验研究较少，部分神经影像学研究显示，存在CACI的癌症幸存者背侧纹状体多巴胺转运体可用性降低，提示黑质纹状体多巴胺能系统存在持续性改变，支持多巴胺能功能障碍通过基底节扩散导致中央执行系统功能异常的假说。顺铂是与多巴胺能功能障碍相关证据最多的化疗药物，但目前尚无直接的人体研究证实多巴胺能神经元丢失，仅存在间接证据：临床报道的化疗相关帕金森综合征及大量实验证据支持顺铂可能通过氧化应激、线粒体功能障碍与神经炎症机制损害多巴胺能神经传递。

9.4. Chemotherapeutics-Induced Episodic Buffer Impairment

尽管神经影像学研究未直接检测情景缓冲器概念，但现有发现提示其依赖的神经结构与网络存在功能障碍。情景缓冲器可将语音回路、视空间模板及长时记忆的信息整合成统一的情景表征，该过程依赖海马及回忆网络的连接区域（包括海马旁回、楔前叶、AG与内侧前额叶皮层）的完整性。化疗患者的神经影像学研究显示上述区域存在结构与功能改变，可能导致多模态经验要素整合为连贯情景整体的能力减弱，在高认知负荷下无法流畅整合视觉与言语细节，引发“脑雾”。一项横断面静息态MRI研究发现，乳腺癌患者化疗后前额叶皮层、双侧颞中回、右侧颞下回、右侧角回、左侧岛叶与左侧尾状核等多个脑区功能改变，伴随记忆、注意力、执行功能、信息处理速度与词语检索缺陷。值得注意的是，无论恶性肿瘤类型或MRI方法如何，几乎所有神经影像学研究均一致描述右侧角回的改变。由于该区域参与情景回忆、言语工作记忆及通过情景缓冲器功能实现的信息整合，其功能障碍可能是癌症患者认知损伤的机制之一。乳腺癌、胃癌与结直肠癌患者的一致发现提示，右侧角回可能是恶性肿瘤及其治疗相关认知损伤的共性神经解剖基础。

化疗相关认知与工作记忆损伤的病程存在异质性，现有证据不支持将其统一描述为暂时性或缺永久性。认知困难常见于化疗期间及疗后早期，多数患者随后出现部分或显著恢复；但约35%的患者在治疗结束后仍存在认知功能障碍，部分患者CACI可持续数年。纵向研究显示化疗后数周内即可出现认知与脑结构改变，疗后1年仍可检测到区域灰质与白质体积减少；但接受BEP化疗患者的长期评估未发现视空间记忆显著受损。这些看似矛盾的结果提示，损伤的持续性可能取决于治疗方案、累积暴露量、癌症人群、基线易感性、认知领域及评估方法。此外，部分患者化疗前即存在工作记忆差异，使得将持续性缺陷完全归因于治疗变得复杂。因此，现有证据支持从恢复到长期损伤的多样轨迹，但仍不足以证实化疗相关工作记忆改变为永久性。

1. 10.
   Study Advantages and Limitations
   尽管本综述为叙述性，但其对癌症患者认知减退这一宽泛且异质性较高的主题提供了关键信息与批判性视角，首次系统阐释了化疗后患者脑区改变与工作记忆特定解剖功能关联，是本综述的核心优势。此外，综述整合了分子生物学、BBB生理学、神经解剖学、神经影像学与认知神经科学的证据，将实验发现与临床相关认知结局关联，多学科视角全面梳理了化疗患者工作记忆功能障碍的潜在机制。

但本综述也存在局限性：未采用系统性结构化的文献检索策略，这主要因为研究涵盖不同部位癌症的认知改变，若严格限定检索策略可能遗漏不符合检索条件但有价值的发现，同时也为避免偏离“化疗后工作记忆相关脑区改变”的核心主题。现有文献的另一重要局限是研究异质性显著：化疗方案、累积剂量、治疗时长、给药周期及化疗后神经心理评估时机差异较大，导致研究间可比性差，难以识别化疗特异性认知损伤模式。此外，现有文献多来自乳腺癌队列，其他恶性肿瘤的数据相对有限。由于临床治疗方案常包含2种及以上化疗药物（部分超过3种），难以追溯特定损伤效应至单一药物。患者人口学特征（尤其是年龄与性别分布）的异质性也限制了关于不同人群化疗诱导工作记忆损伤易感性的结论。手术、放疗、皮质类固醇使用、合并用药、疲劳、贫血及心理困扰等多种混杂因素进一步增加了CACI解读的复杂性。最后，多数提出的分子机制主要来自动物实验，其向人类CACI的直接转化仍需更多临床验证。

1. 11.
   Conclusions and Future Perspectives
   化疗相关认知损伤是由氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、血脑屏障破坏及神经可塑性受损共同作用的多因素并发症。尽管不同化疗药物的BBB穿透能力及神经毒性机制存在差异，但最终均累及工作记忆相关的互联脑区，导致注意力、执行功能与信息处理缺陷。本综述整合了化疗诱导分子改变与工作记忆神经解剖基础的现有证据，为理解CACI机制提供了概念框架。然而，现有研究的显著异质性及癌症相关与化疗诱导认知损伤的区分困难仍是核心局限。未来研究应开展结合多模态神经影像、年龄与性别差异分析（包括发育与衰老相关的易感性窗口）、分子生物标志物及标准化认知评估的纵向研究，以明确化疗特异性脑损伤模式，开发个性化的CACI预防与治疗策略，最终改善癌症幸存者的认知结局与生活质量。