《自然遗传学》：细胞共享普遍的开关，但进化出独特的策略来沉默基因

巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的一项新研究表明，细胞用来开启基因的信号在20亿年的进化过程中几乎没有改变，但是用来关闭基因的信号在不同的生命分支之间变化很大。

　　

今天发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上的这一发现，得益于迄今为止对不同生命形式如何调节其基因组进行的最广泛的比较研究。这项研究首次对染色质进行了详细的分析，染色质是控制DNA读取方式的蛋白质支架，在迄今为止的研究中基本上是缺席的几个主要生命分支，包括盘虫、根茎虫、鱼孢子虫和隐孢子虫等谱系。

“细胞激活基因的指令在人类、海葵和土壤变形虫中基本上是相同的。”ICREA研究教授、该研究的资深作者Arnau sepedrs博士说。

但是，自我们最后一个共同的真核生物祖先以来，沉默基因和其他基因组元素（如转座子）的指令一直在不断进化。不同的生命分支已经发展出不同的分子工具包来做同样的事情，”他补充道。

这项工作有助于了解基因组是如何在地球上进化的，并可能对涉及错误基因调控的疾病的医学研究产生影响。它还提供了一种由CRG开发的新方法，可以帮助支持国际上在分子水平上描述地球上生命的努力。

在每个细胞内，DNA被包裹在一种叫做组蛋白的蛋白质周围。附着在这些蛋白质上的小化学标签告诉细胞哪段DNA可以读取，哪段可以忽略。这个系统被称为染色质调节，它允许相同的基因组产生肝细胞或神经元，叶子或根。染色质调控中的缺陷是包括癌症在内的许多人类疾病的基础。

这些化学标签很古老，可以追溯到大约20亿年前的一种单细胞生物，即最后的真核生物共同祖先（LECA），它是所有复杂细胞生命的创始人，地球上的每一种植物、动物、真菌和原生生物都是从它进化而来的。

添加和移除标签的酶在植物、动物、真菌和微生物真核生物中也广泛共享。然而，到目前为止，几乎所有关于这些标签如何工作的详细知识都来自少数实验室物种，如人类、老鼠、果蝇、酵母和模式植物拟南芥。在这个层面上，绝大多数生命的多样性仍未被探索。

该项目开始于2017年，当时se&e - pedras博士和David Lara-Astiaso博士正在使用一种名为iChIP的技术研究栉水母和placozoans的染色质，这些动物传统上不在实验室研究。两位研究人员想知道这种方法是否可以扩大到真核生物树中的其他物种。

目前在加州Arc研究所工作的Lara-Astiaso回忆道：“我们想要绘制出小鼠和人类中稀有细胞类型的表观遗传状态。”“最终，我们成功地将这个前体转化为一种通用的方法，用于绘制整个生命之树的基因组调控图谱——更精简、更敏感，最终能够处理非常不同物种的特殊性。”

这种新方法，iChIP2可以用独特的分子条形码标记许多物种的染色质，并在一次实验中读取它们。它帮助分析了12种化学标签或组蛋白修饰，涵盖了12种系统发育不同的物种，包括变形虫、真菌、植物、藻类、单细胞捕食者和动物。

有些以前从未绘制过它们的染色质图谱。“我们最初希望建立一个完全通用的协议，但物种差异太大。例如，植物和藻类的细胞壁需要专门的准备，”该研究的第一作者之一克里斯蒂娜·纳瓦雷特（Cristina Navarrete）说。她补充说：“一旦实验室从他们最喜欢的物种中提取了染色质，iChIP2就会从非常少量的物质中强有力地接管。”

其中包括两种阿米巴原虫，castellanacanthamoeba castellanii和Dictyostelium disideum；淡水阿米巴格氏内格氏原虫；海洋光合捕食者Bigelowiella natans；海藻纪氏藻；纤毛虫嗜热四膜虫；两种真菌，壶菌Spizellomyces punctatus和面包酵母Saccharomyces cerevisiae；殖民地鱼孢子目Creolimax fragrantissima；拟南芥（Arabidopsis thaliana）和藓类Physcomitrium patens两种植物；和海葵线虫病。

研究人员发现，一个活跃基因的特征，以组蛋白修饰的模式为标志，聚集在它的起点和身体周围，在研究小组所研究的每个物种中几乎是相同的。沉默基因的特征则不然。不同的血统以不同的模式使用不同的修饰组合来保持DNA的沉默。

在一些物种中，一种修饰使转座因子沉默，而另一种标记使未使用的基因沉默。在其他地方，相同的修饰在相同的区域堆积在一起。在土壤中的阿米巴中，一种标志着动物基因激活的化学标记被重新用于关闭基因。

该研究的作者之一肖恩·蒙哥马利博士说：“我们通过观察这么少的物种，已经建立了这么多的新规则。”他补充说：“这是通过观察非模式生物来了解进化如何为同样的问题带来许多不同的解决方案的力量。”

研究人员认为，这种多样性反映了基因组和其中的寄生DNA之间一种古老而持续的冲突，比如转座因子（也被称为“跳跃基因”）和内源性病毒。每个基因组都携带着一段跳跃基因，这些基因序列复制并粘贴到新的位置，有时无害，有时具有破坏性。在人类基因组中，它们大约占所有DNA的一半。

保持跳跃基因的沉默是生存的问题，但它们会进化。它们的寄生性质意味着它们获得新的序列，有时甚至是染色质机制本身的片段，以逃避检测。

如果一个物种完全失去了它的抑制机制，它就不能容忍像转座因子或内源性病毒这样的寄生因子。结果是它不再存在了。“它死了，”她说。

几亿年来，结果是宿主和寄生虫相互适应，形成了一棵生命之树，在这棵生命之树上，每个分支都发展出了自己的定制策略来沉默基因。研究小组认为，其中一些策略后来被用于其他目的。

这项研究恰逢比较基因组学的一个重要时刻。诸如“地球生物基因组计划”和“维康桑格研究所的生命之树计划”等国际努力正以前所未有的速度对地球上的生命基因组进行测序。

这些计划产生的数据为了解地球上的生命是如何进化的提供了潜在的新见解，但基因组序列本身并不能说明基因组是如何使用的。像iChIP2这样的方法使得研究生命形式如何调节它们的基因组成为可能。