《Nutritional Psychiatry》：Association between probiotic-based nutritional modulation and psychiatric disorders: Mechanistic insights and therapeutic potential
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目的：精神疾病包括压力相关障碍、抑郁症、痴呆症和自闭症谱系障碍，是全球主要的健康挑战，影响情绪调节、认知、行为和整体生活质量。近年来，营养方法作为心理健康管理的支持策略日益受到关注。其中，益生菌和富含益生菌的发酵食品已成为潜在的营养调节剂，能够影响大脑功能、压
目的：精神疾病包括压力相关障碍、抑郁症、痴呆症和自闭症谱系障碍，是全球主要的健康挑战，影响情绪调节、认知、行为和整体生活质量。近年来，营养方法作为心理健康管理的支持策略日益受到关注。其中，益生菌和富含益生菌的发酵食品已成为潜在的营养调节剂，能够影响大脑功能、压力反应和行为结果。本综述旨在总结关于营养来源益生菌在精神健康中作用的现有证据，并讨论其潜在作用机制和临床相关性，以及在新兴的精神营养学领域中的意义。方法：研究人员使用PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库进行了叙述性文献综述。对研究益生菌、发酵食品、饮食干预和精神疾病的实验和临床研究进行了描述性评估。结果：现有文献表明，来源于营养和发酵食品的益生菌可能通过调节神经递质活性、炎症反应、压力相关通路和肠道微生物平衡，为心理健康提供支持。在实验和初步临床研究中，几种益生菌菌株，特别是乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、芽孢杆菌属（Bacillus）和梭菌属（Clostridium）的物种，已显示出与情绪调节、压力耐受性、情绪行为和认知功能改善的潜在关联。发酵食品还可能提供支持益生菌存活和微生物多样性的营养基质。然而，由于益生菌菌株、剂量、饮食配方、干预持续时间和研究人群的差异，研究结果仍存在异质性。此外，许多报告的好处基于临床前证据，而人体临床研究结果仍然有限，有时不一致。结论：基于益生菌的营养方法代表了精神病学和营养研究中一个充满希望且快速发展的领域。尽管现有发现表明益生菌和发酵食品在支持心理健康方面具有潜在益处，但现有证据仍属初步，应谨慎解释。
3. 益生菌营养干预及其在肠道-大脑轴调节中的作用
微生物-肠-脑轴（microbiota–gut–brain axis, MGBA）是一个复杂的双向通信系统，通过神经、内分泌、免疫和代谢通路连接中枢神经系统（central nervous system, CNS）、胃肠道、肠神经系统和肠道微生物群。越来越多的证据表明，肠道微生物组成的改变可能影响压力反应、情绪行为、认知以及精神疾病的发展，包括抑郁症、焦虑症、痴呆症和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）。因此，通过益生菌营养方法调节肠道微生物群在心理健康研究中日益受到关注。本综述中，“益生菌营养”一词指富含益生菌的发酵食品和益生菌补充剂，两者均用于影响肠道微生物组成和肠脑通信。发酵食品如酸奶、开菲尔、泡菜、酸菜和纳豆天然含有有益的微生物，包括乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、芽孢杆菌属（Bacillus）和梭菌属（Clostridium）物种。相比之下，益生菌补充剂通常含有浓缩和标准化的选定微生物菌株。由于益生菌浓度、微生物活性和定植能力在天然食品和补充剂之间可能存在差异，因此其生物学效应可能并不总是直接可比较的。因此，在讨论富含益生菌食品的潜在益处时，应谨慎解释补充剂研究的结果。多项研究表明，食品基质可能影响益生菌在胃肠道转运过程中的存活和活性。乳制品发酵产品如酸奶和开菲尔可能通过缓冲胃酸和提供保护性蛋白质和脂质环境来提高细菌存活率。同样，植物性发酵食品如泡菜和纳豆含有膳食纤维和生物活性化合物，可能支持微生物在肠道内的持久性和代谢活性。然而，比较发酵食品与分离益生菌补充剂在精神疾病中的直接证据仍然有限。与心理健康益处相关的常见研究益生菌菌株包括鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）、植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）。例如，鼠李糖乳杆菌已被报道通过肠脑信号通路调节压力相关行为和情绪反应。类似地，在临床和实验研究中，瑞士乳杆菌和长双歧杆菌显示出改善压力、焦虑和抑郁相关症状的潜力。此外，纳豆相关的微生物包括丁酸梭菌和枯草芽孢杆菌有助于短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）产生和肠道稳态，可能间接影响大脑功能和行为。尽管有这些有希望的发现，但仍存在一些局限性。许多现有研究基于动物模型或益生菌补充剂，而非直接摄入发酵食品。此外，研究在益生菌菌株、剂量、干预持续时间和研究人群方面存在显著变异。因此，尽管益生菌营养策略在调节肠脑通信和心理健康结果方面显示出潜力，但现有证据仍属初步，需要进一步标准化临床研究才能得出确切结论。
4. 益生菌介导的微生物-肠-脑轴在神经精神健康中的调节机制
4.1. 短链脂肪酸（SCFA）介导的肠脑通信调节：短链脂肪酸（SCFA），主要是乙酸、丙酸和丁酸，是介导肠脑通信中研究最多的微生物代谢产物之一。它们通过肠道微生物和益生菌对膳食纤维的细菌发酵产生，并通过表观遗传、免疫调节和信号传导机制对神经功能产生多种影响。SCFA的关键分子作用之一是抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC），导致染色质可及性改变以及参与神经保护、突触可塑性和抗炎反应的基因转录调控。特别是丁酸，已被报道增强脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的表达，这是突触功能和神经元存活的关键介质，从而促进神经可塑性和认知韧性。SCFA还通过G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）起作用，包括GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109A。在肠内分泌细胞和免疫细胞中激活这些受体可调节肠道激素分泌、全身免疫反应和迷走神经传入信号至大脑。几种能够增强SCFA产生的益生菌菌株在压力和抑郁相关疾病中显示出有益效果。涉及瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175的研究报告了心理困扰、焦虑、抑郁症状和压力相关行为的减少，可能通过调节炎症通路、皮质醇水平和SCFA介导的肠脑信号传导。来自发酵大豆产品的益生菌菌株，特别是纳豆中的枯草芽孢杆菌和丁酸梭菌，显著贡献于丁酸产生，并显示出抗炎和神经保护特性，可能支持认知健康并减少神经精神功能障碍。新兴的临床和临床前证据表明，SCFA代谢紊乱与多种神经精神疾病的病理生理学密切相关。在重度抑郁症中，一项最近的荟萃分析发现了循环SCFA谱的显著改变，其中丁酸水平降低成为肠脑轴功能障碍的一致特征。鉴于丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，维持血脑屏障完整性，抑制促炎细胞因子如白细胞介素-6（interleukin-6, IL-
6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α），并作为HDAC抑制剂，丁酸可用性降低可能导致与抑郁症相关的神经炎症、神经可塑性受损和压力反应失调。这些发现提供了微生物代谢产物失调与抑郁病理学直接相关的临床证据，并支持SCFA作为肠脑轴功能障碍生物标志物的潜在效用。SCFA代谢的改变也已在其他神经精神疾病中报道。在认知障碍和痴呆症患者中，产生SCFA的细菌（包括粪杆菌属（Faecalibacterium）和罗氏菌属（Roseburia）物种）丰度降低，与丁酸产生减少和神经炎症信号增强相关。类似地，自闭症谱系障碍（ASD）的特点是微生物代谢活动紊乱，多项研究报告了乙酸、丙酸和丁酸浓度的改变。其中，丙酸受到特别关注，因为升高的丙酸水平已在实验模型中与行为异常、社交缺陷、线粒体功能障碍和神经炎症反应相关联，这些特征类似于ASD相关表型。相反，丁酸产生减少可能损害肠道屏障完整性和免疫稳态，从而加剧ASD中常见的胃肠道和行为表现。来自临床前研究的支持性证据进一步强调了SCFA在肠脑通信中的功能重要性。慢性压力和抑郁的动物模型一致显示产生丁酸的细菌种群和SCFA可用性减少，伴随下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis, HPA轴）激活增强、炎症信号升高和抑郁样行为。通过益生菌给药或直接丁酸补充恢复SCFA水平已显示可减轻神经炎症、正常化压力反应、增强神经营养信号并改善实验模型中的行为结果。总之，这些发现表明乙酸、丙酸特别是丁酸代谢的紊乱是多种神经精神疾病的共同特征，进一步支持微生物代谢产物作为肠脑轴内潜在生物标志物和治疗靶点。
4.2. 益生菌介导的神经递质调节：益生菌影响大脑功能的最引人注目的机制之一是它们调节神经递质及相关代谢物的合成、可用性和转换的能力。几种益生菌菌株拥有产生神经活性化合物的酶促途径，包括γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）、血清素和多巴胺，这些物质随后通过微生物-肠-脑轴信号通路直接或间接影响中枢神经系统活动。GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，已显示由乳杆菌和双歧杆菌菌株通过谷氨酸脱羧酶活性合成。其中，鼠李糖乳杆菌JB-1因其精神生物效应而被广泛研究。另一项研究证明，给予鼠李糖乳杆菌JB-1改变了皮层和边缘脑区的GABA受体表达，同时通过迷走神经依赖性机制显著减少了小鼠的焦虑和抑郁样行为。类似地，从发酵食品中分离的产生GABA的植物乳杆菌菌株已显示出通过调节抑制性神经传递和神经炎症通路来改善压力韧性和情绪调节的潜力。血清素是情绪、认知、情绪行为和胃肠动力的关键调节因子，主要在肠道中合成，其中近90%由肠嗜铬细胞产生。某些肠道细菌，包括肠球菌属（Enterococcus）、链球菌属（Streptococcus）、双歧杆菌属和乳杆菌属物种，可能通过调节色氨酸代谢和血清素前体产生来影响血清素生物合成。益生菌补充与循环血清素水平改变和肠脑信号改善相关。例如，给予婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）35624正常化了母体分离大鼠的血浆色氨酸浓度并减少了抑郁样行为，表明其在血清素能调节和压力适应中的重要作用。此外，含有干酪乳杆菌Shirota（Lactobacillus casei Shirota）的发酵乳制品与基线情绪评分低的个体情绪改善和心理困扰减少相关，可能通过调节血清素能通路和肠道微生物组成。多巴胺是另一种参与动机、认知、奖赏处理和情绪行为的重要神经递质，也可能受到益生菌介导的肠道微生物活动的影响。某些益生菌菌株，包括植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌，有助于酪氨酸代谢和多巴胺相关代谢物的产生。从发酵芥菜中分离的植物乳杆菌PS128，通过调节多巴胺和血清素通路，在实验模型中显示出对焦虑样行为、社交互动和运动缺陷的有益效果。此外，多巴胺调节性益生菌干预在神经发育和神经退行性疾病中显示出潜在相关性，包括ASD和认知功能障碍，尽管临床证据仍然有限，需要进一步验证。总之，这些发现表明益生菌介导的神经递质调节是肠道微生物群可能影响压力反应、情绪调节、认知和心理健康结果的关键通路。然而，尽管有有希望的临床前和早期临床发现，但益生菌菌株、研究人群和干预方案之间的显著异质性继续限制着明确的临床转化。
4.3. 益生菌介导的免疫和炎症通路：慢性神经炎症是许多神经精神疾病的标志。失调的肠道微生物群通过损害肠道屏障完整性、释放内毒素如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和刺激全身免疫激活，促成促炎环境。益生菌通过重塑微生物群落、增强屏障功能和直接调节宿主免疫信号级联，发挥保护作用，从而减少外周和中枢炎症。降低的循环LPS减少了Toll样受体信号通路的激活，该通路与小胶质细胞过度激活和神经退行性变有关。益生菌还通过将免疫平衡从促炎（Th1/Th17）表型转向抗炎（Th2/Treg）表型来影响细胞因子信号传导。炎症介质包括核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的下调，共同促成神经炎症减少、免疫稳态改善以及压力和抑郁相关行为结果的调节。例如，婴儿双歧杆菌增加了抗炎细胞因子白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）的产生，同时减少了促炎IL-
6和TNF-α，这在动物模型和人体研究中均得到证实，展示了其在全身免疫稳态中的作用。在一项涉及重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者的随机安慰剂对照研究中，多菌种益生菌补充四周导致益生菌治疗组白细胞介素-6（IL-
6）基因表达降低。这些发现表明，益生菌可能部分通过调节炎症细胞因子信号通路发挥抗抑郁和压力调节作用。总之，这些观察结果强调，益生菌通过多层方法调节神经炎症：加强肠道屏障功能、减少全身内毒素血症、重新平衡细胞因子谱和减轻小胶质细胞激活。这种免疫调节效应是其神经治疗潜力的核心。然而，菌株特异性功效、剂量和宿主免疫背景的变异强调了需要进行基于机制生物标志物的试验来确认这些益处在患者群体中的有效性。
5. 营养益生菌在精神疾病中的治疗作用
5.1. 压力：压力是一种影响身心健康的多种因素疾病，常由肠脑轴紊乱介导。越来越多的证据表明肠道微生物群在调节压力反应中起关键作用，而益生菌正成为压力和焦虑的有效调节剂。益生菌通过涉及神经递质产生、免疫系统调节和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节的机制影响压力。鼠李糖乳杆菌已显示通过减轻急性压力测试中的主观焦虑反应来减少压力，这可能与大脑中GABA介导的信号通路相关，并通过稳定皮质醇介导的肠道屏障变化，从而减少焦虑和抑郁症状。类似地，长双歧杆菌在健康成年人中显著减少了感知到的心理压力，改善了睡眠质量，并在6周后减弱了皮质醇反应。最后，干酪乳杆菌Shirota菌株通过防止压力诱导的唾液皮质醇增加和增强肠道中血清素产生，支持了考试压力下的情绪稳定。研究表明，益生菌补充减少了压力的生理和心理影响，包括睡眠障碍、疲劳和情绪不稳定。定期摄入益生菌可以增强对压力的韧性并改善整体生活质量。
5.2. 抑郁：抑郁症是一种普遍且致残的情绪障碍，越来越多地与肠脑轴功能障碍相关，肠道微生物组成的变化影响神经化学和炎症通路。多项荟萃分析证实，益生菌（特别是乳杆菌和双歧杆菌菌株）显著减轻了抑郁症状。一项荟萃分析发现，益生菌补充在临床抑郁和健康个体中均导致情绪显著改善。瑞士乳杆菌和长双歧杆菌等菌株在健康受试者和情绪障碍患者中显示出降低抑郁、焦虑和皮质醇水平的功效。在患有肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）和共病轻度至中度抑郁的个体中，长双歧杆菌补充六周显著降低了抑郁评分和边缘系统反应性。益生菌通过调节全身炎症、通过色氨酸-犬尿氨酸途径增强血清素产生、恢复肠道屏障完整性和调节HPA轴，发挥抗抑郁作用。然而，一些研究报告了菌株特异性或人群特异性反应差异，表明益生菌作为辅助疗法可能最为有益。
5.3. 痴呆症：痴呆症是一种进行性神经退行性疾病，以认知衰退、记忆丧失和行为障碍为特征，越来越多地与肠脑轴失调相关。最近的研究表明，益生菌可能通过调节肠道微生物群、减少神经炎症和改善神经递质平衡，在管理痴呆症方面提供治疗潜力。特定的益生菌菌株，如鼠李糖乳杆菌，已显示通过调节迷走神经和GABA受体表达来增强血清素产生并减少焦虑相关行为。青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）已显示出在减少肠道源性炎症和调节情绪相关神经递质方面的功效，有助于改善认知功能和情绪稳定性。类似地，短双歧杆菌与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的调节相关，导致更好的压力韧性和减少通常与痴呆症共病的抑郁症状。这些发现支持特定益生菌作为减轻与痴呆症相关的神经精神和认知症状的辅助策略。
5.4. 自闭症谱系障碍：自闭症谱系障碍是一种复杂的神经发育疾病，以社交沟通挑战、重复行为和感官敏感性为特征，常伴有胃肠道和免疫功能障碍。最近的研究强调了肠脑轴在ASD中的重要作用，越来越多的证据支持肠道微生物群对神经发育和行为的影响。益生菌已成为ASD中肠脑通信的有希望调节剂，通过涉及神经递质合成、免疫调节和肠道屏障完整性恢复的机制。鼠李糖乳杆菌已显示出通过增强GABA能信号传导和调节迷走神经活动来改善社交行为和减少焦虑样症状的益处。长双歧杆菌通过降低炎症和促进平衡的免疫反应，有助于神经保护，从而支持认知和情绪功能。ASD中的益生菌干预也与胃肠道症状、行为僵化和睡眠质量的改善相关。虽然初步研究提供了令人鼓舞的结果，但进一步的大规模、菌株特异性临床试验对于验证长期疗效和确定最佳治疗方案至关重要。益生菌提供了一种自然、非侵入性的方法，支持ASD个体的神经发育和生活质量。
6. 安全考虑、局限性和未来展望
6.1. 安全考虑和禁忌症：尽管益生菌通常被认为是安全的，并通过发酵食品和膳食补充剂广泛消费，但它们在精神疾病中的治疗用途需要仔细评估安全性、宿主易感性和菌株特异性效应。大多数在精神疾病中研究益生菌的临床研究报告了仅轻微的不良反应，包括腹部不适、腹胀、恶心、肠胃气胀或排便习惯改变。然而，越来越多的证据表明，益生菌给药可能并非在所有患者群体中普遍安全。在免疫功能低下个体、危重患者、患有严重合并症的老年受试者以及肠道屏障完整性受损或“肠漏综合征”的患者中需要特别谨慎。肠道紧密连接的破坏可能促进微生物从胃肠道向全身循环的易位，从而增加益生菌给药后菌血症、败血症或机会性感染的风险。在严重免疫功能低下患者和接受重症监护支持的个体中，已报告了乳杆菌和双歧杆菌相关菌血症的病例，尽管此类事件相对罕见。此外，益生菌可能根据宿主微生物组成、饮食习惯、年龄、遗传、药物使用和免疫状态发挥可变效应。在实验模型中显示有益效果的某些菌株可能在人类群体中不会产生可比的结果。例如，鼠李糖乳杆菌JB-1在动物研究中通过调节GABA受体表达显示出有希望的抗焦虑作用，但在所有人类临床研究中并未一致地再现可比的行为益处。这些发现强调了避免对益生菌功效做出泛化结论的重要性。另一个重要考虑涉及益生菌的来源和配方。本综述讨论的几项研究使用了浓缩的益生菌补充剂，而发酵食品如酸奶、开菲尔、泡菜和纳豆含有可变的微生物组成和细菌浓度。由于pH缓冲、营养成分和胃肠稳定性的差异，基于食品和胶囊配方的益生菌存活率和定植效率可能显著不同。因此，使用纯化补充剂获得的结果不能直接外推至所有富含益生菌的食品。
6.2. 当前研究的局限性：尽管对益生菌介导的微生物-肠-脑轴调节的兴趣日益增长，但若干方法学和临床局限性继续限制着对现有证据的明确解释
