综述：神经退行性疾病中的线粒体自噬：PRKN/parkin依赖与PRKN非依赖通路之间的串扰

《Autophagy》：Mitophagy in neurodegeneration: crosstalk between PRKN/parkin-dependent and PRKN-independent pathways

　　

线粒体质量控制对于细胞稳态至关重要，尤其在神经元中，线粒体功能障碍与神经退行性疾病的发病机制密切相关。线粒体自噬（mitophagy）作为一种选择性降解受损或多余线粒体的过程，在维持线粒体完整性和代谢平衡中发挥核心作用。本综述全面概述了研究最充分的PINK1?PRKN/parkin依赖的线粒体自噬通路，以及不断扩展的PRKN非依赖机制，包括其他泛素依赖、受体介导和脂质介导的通路。研究人员探讨了这些通路如何相互交叉并代偿，强调了线粒体质量控制网络的复杂性和适应性。此外，研究人员讨论了线粒体自噬失调如何促进神经退行性疾病的发生和发展。通过审视生理和病理条件下线粒体自噬通路之间的相互作用及其调控，本综述强调了靶向线粒体自噬在神经退行性疾病中的治疗潜力。未来的研究应致力于解析这些通路在时空上的动态变化，以揭示临床干预的新机遇。

引言

线粒体常被称为细胞的“动力工厂”，是具有双层膜结构的动态细胞器，执行能量产生、钙稳态调节、脂肪酸和氨基酸合成等多种生理功能。神经元因其高能量需求、空间限制和长寿命而对线粒体损伤尤为敏感。大脑消耗人体约20%的能量，维持线粒体健康对神经元和系统功能至关重要。线粒体质量控制系统（MQC）包括持续的线粒体自噬，即选择性自噬降解线粒体，作为清除过多或受损细胞器的主要机制。基础线粒体自噬随年龄增长而下降，导致外线粒体膜（OMM）通透性增加、细胞色素c释放和凋亡。受损线粒体自噬还引起线粒体DNA（mtDNA）突变积累、生物能量能力下降及氧化应激和炎症增加。自噬受体如SQSTM1/p62、CALCOCO2/NDP52、OPTN、TAX1BP1和NBR1识别泛素化货物，并通过LC3相互作用区域（LIR）结合哺乳动物Atg8（ATG8）家族蛋白，不仅作为货物连接者，还能直接招募自噬起始机器成分，如RB1CC1/FIP200和ULK1，促进局部吞噬泡（PG）成核。受体介导的ATG9囊泡、磷脂酰肌醇3?激酶（PtdIns3K）复合物和WIPI蛋白的招募已成为选择性线粒体自噬和其他选择性自噬过程中自噬体生物发生的核心机制。越来越多的证据表明，线粒体自噬失调与帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的发病机制有关。本综述旨在全面概述PRKN依赖和非依赖的线粒体自噬通路，阐明MQC的复杂机制及其对神经元健康的意义，并探讨靶向线粒体自噬的治疗潜力。

线粒体质量控制（MQC）机制之间的相互作用

线粒体自噬并非孤立过程，而是作为更广泛的MQC网络的一部分。线粒体动力学（融合和分裂）构成层级MQC框架的基础，融合通过混合内容物促进修复，分裂则隔离缺陷细胞器以供降解。当修复失败或损伤积累时，细胞从融合转向分裂，实现严重受损线粒体的有效识别和清除。轻度应激如营养剥夺、缺氧等通常增强线粒体融合，形成管状过度融合网络以支持代谢效率并稀释mtDNA突变。同时，局部修复机制如线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）、ROS清除和泛素?蛋白酶体系统（UPS）被激活。中间MQC途径如线粒体衍生囊泡（MDVs）和外线粒体膜相关降解（OMMAD）可选择性去除受损线粒体组分。MDVs与内溶酶体融合以处理氧化蛋白，而OMMAD将受损OMM蛋白输出至胞质进行蛋白酶体降解。线粒体自噬作为一种更全面的质量控制机制，可在应激或局部修复不足时被激活，并且可以以碎片化和整体方式发生。MQC网络需要精细平衡：清除不足导致功能障碍线粒体积累和细胞死亡，而过强激活则可能耗尽健康线粒体，导致能量缺乏。PRKN可促进应激诱导的线粒体自噬和线粒体生物发生，但多个PRKN敲除模型表明基础线粒体自噬可独立发生，说明多种通路共同维持线粒体稳态。关键MQC组分的破坏会打破平衡，导致线粒体去极化、ROS积累和ATP产生不足。

线粒体自噬通路

尽管MQC机制协同维持稳态，持续或广泛的线粒体损伤可触发线粒体自噬。线粒体自噬不是统一的过程，细胞可根据应激的性质和程度采用不同机制，包括PRKN依赖和非经典的PRKN非依赖通路，以及其他专门的MQC途径。以下部分详述PRKN依赖和非依赖线粒体自噬的分子基础及其相互作用。

PRKN/parkin依赖的线粒体自噬

PINK1（PTEN induced kinase 1）?PRKN通路是哺乳动物细胞中研究最充分的选择性线粒体去除机制，由E3泛素（Ub）连接酶PRKN和线粒体激酶PINK1主导。在正常条件下，PINK1通过TIMM?TOMM复合物导入线粒体内膜（IMM）并被切割，保持其低水平。当线粒体膜电位耗散时，导入受阻，PINK1在OMM上积累、二聚化并自磷酸化，激活其激酶功能，进而招募PRKN并磷酸化泛素化的OMM蛋白。静息状态下，PRKN在胞质中以自抑制构象存在。响应轻度线粒体扰动时，AMP活化蛋白激酶（AMPK）下游的ULK1被激活以磷酸化PRKN。随后磷酸化Ub的结合诱导构象变化，使PINK1介导的PRKN在Ser65位点的磷酸化完全激活它。数分钟内，PRKN转位至受损线粒体并泛素化多种底物，包括线粒体融合蛋白（MFN1、MFN2）、电压依赖性阴离子通道（VDAC）和TIMM?TOMM复合物组分。这些泛素化蛋白与线粒体“吃我”信号（如NIPSNAP蛋白）一起被自噬受体CALCOCO2/NDP52、OPTN、TAX1BP1、SQSTM1/p62和NBR1识别。除了识别泛素化货物，这些受体积极协调线粒体自噬体生物发生：CALCOCO2/NDP52和OPTN招募ULK1?RB1CC1/FIP200复合物，并促进ATG9阳性囊泡递送至受损线粒体，而与PtdIns3K复合物组分和WIPI蛋白的相互作用促进局部PG成核和扩展。Atg8（ATG8）家族蛋白（包括MAP1LC3/LC3和GABARAP）随后参与膜生长、货物包裹以及自噬体?溶酶体融合。因此，当前模型将受体介导的上游自噬机器招募置于线粒体自噬体形成的中心，而非将Atg8家族蛋白视为线粒体和预先存在的自噬膜之间的被动连接者。

PRKN非依赖的线粒体自噬

虽然PINK1?PRKN通路是MQC的核心，但在多种细胞和动物模型中的研究表明，即使没有PRKN，线粒体自噬仍可发生，暗示存在替代调控机制。已鉴定出若干泛素依赖、受体介导和脂质介导的通路，它们独立于PRKN发挥作用，突显了线粒体稳态的冗余性和复杂性。除了线粒体自噬通路，线粒体还拥有替代的质量控制机制，包括MDVs的形成，它选择性地隔离和运输氧化或受损的线粒体蛋白质和脂质至溶酶体或过氧化物酶体进行降解，从而限制线粒体损伤积累而不需要整个细胞器的更新。该过程可独立于PRKN和核心自噬机器（CAMc），因此被视为不同于经典线粒体自噬。MDV形成被认为是应对线粒体应激的早期和更具选择性的反应，在整体细胞器降解通路的上游或平行运作，通过补充其他线粒体质量控制通路（包括PRKN非依赖线粒体自噬机制）来促进线粒体稳态。这些发现强调需要超越经典PINK1?PRKN轴，探索可能代表神经退行性疾病等线粒体自噬功能障碍疾病新治疗靶点的其他E3连接酶和新型选择性自噬受体。

泛素介导的线粒体自噬

尽管PINK1?PRKN通路仍是研究最充分的泛素介导线粒体自噬机制，但它只是更广泛的泛素信号景观的一个子集。几种替代的E3泛素连接酶如MUL1、MARCHF5、HUWE1、ARIH1、SIAH1、SMURF1和AMFR/GP78可独立于或协同PRKN发挥作用，在PINK1上游或下游操作以调节线粒体泛素化和更新。E3连接酶通过向靶蛋白转移泛素而在泛素?蛋白酶体系统（UPS）中提供底物特异性，分为HECT、RING、RBR、U?box和PHD等多个结构家族。尽管调控和底物范围存在差异，但越来越多的E3连接酶被确定为OMM泛素化和随后线粒体自噬的介质。虽然这些连接酶的中间步骤可能不同，但招募自噬受体如SQSTM1/p62和CALCOCO2/NDP52是PRKN依赖和非依赖泛素介导线粒体自噬通路的共享终端事件。E3连接酶的活性受去泛素化酶（DUBs）如USP30和USP15的制衡，它们从线粒体底物上移除泛素，从而微调线粒体自噬信号并在泛素景观内维持平衡。这些发现共同强调了泛素化和去泛素化在线粒体命运调控中的动态相互作用，突显了泛素介导线粒体自噬在MQC网络内的功能复杂性。深入理解替代E3连接酶、DUBs和自噬受体如何协作调控线粒体更新，可能对确定针对线粒体功能障碍（尤其是神经退行性疾病）的潜在治疗策略至关重要。

受体介导的线粒体自噬

虽然线粒体自噬通常与招募自噬受体的泛素信号相关，但多种线粒体自噬受体可直接将受损线粒体连接到自噬体机器，独立于泛素修饰发挥作用。受体如BNIP3、BNIP3L/NIX和FUNDC1是线粒体特异性的选择性自噬受体，锚定在OMM或IMM上，并通过LIR与Atg8（ATG8）家族蛋白相互作用。Atg8家族蛋白包含MAP1LC3/LC3和GABARAP亚家族，结合到自噬体膜的磷脂酰乙醇胺（PE）上，将线粒体货物连接到自噬膜。最初在发育中线粒体清除或缺氧中被描述，受体介导的线粒体自噬现已被认识到存在于众多生理和病理背景下。这些通路突显了线粒体自噬的多样性及其在独立于泛素信号情况下维持线粒体完整性的关键作用。

脂质介导的线粒体自噬

虽然泛素和受体介导的线粒体自噬已被广泛研究，但新证据强调了脂质信号在MQC中的关键作用。特定脂质作为分子信号调节线粒体稳定性、膜重塑和自噬体形成，通常独立于泛素或经典线粒体自噬受体。其中，心磷脂和神经酰胺是最具特征的中介。心磷脂是一种主要位于IMM的阴离子磷脂，支持线粒体结构和形态。在应激下，它转位至OMM，通过静电相互作用招募MAP1LC3/LC3，启动线粒体自噬体形成。由于心磷脂对ROS诱导的氧化高度敏感，其命运决定细胞结局：适度氧化促进保护性线粒体自噬，而广泛氧化触发凋亡。神经酰胺是一种生物活性鞘脂，影响炎症、生长和应激反应。线粒体神经酰胺积累可诱导某些癌症中选择性自噬，称为致死性线粒体自噬，这与其他主要支持细胞存活的线粒体自噬介质不同。尽管心磷脂和神经酰胺是唯一显示直接介导线粒体自噬的脂质，但其他几种脂质间接发挥作用，如PE与MAP1LC3/LC3结合驱动自噬体膜扩展，而磷脂酸、鞘氨醇?1?磷酸、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺通过AMPK和ULK1依赖的信号传导调节自噬。总之，脂质介导的机制将代谢和应激信号整合到更广泛的MQC网络中，在经典线粒体自噬受损时尤为重要，例如在神经退行性或代谢性疾病中，突显了非蛋白质调节因子在线粒体更新中的重要性。

PRKN依赖与非依赖线粒体自噬通路之间的相互作用

尽管存在许多PRKN非依赖线粒体自噬机制，它们通常与经典PINK1?PRKN通路相互关联而非孤立运作。在某些情况下，替代介质与PINK1?PRKN信号协同或汇聚，调节或被其调节，而其他通路如缺氧诱导的线粒体自噬可独立运作，但仍可能与共享的下游自噬机器交叉。这种相互关联的通路网络使细胞能够灵活响应不同的线粒体应激，确保稳健的线粒体质量控制。例如，OMM受体BNIP3L/NIX促进线粒体去极化和PRKN招募，同时也作为PRKN底物增强PG结合。类似地，PRKN促进AMBRA1（自噬和beclin 1调节剂1）招募至受损线粒体，其中AMBRA1有助于核周聚集和早期PINK1稳定。上游E3连接酶HUWE1通过PPARGC1A/PGC?1α信号调节AMBRA1并间接增强PINK1和PRKN表达。IMM受体PHB2展示了类似的合作：PHB2激活依赖于PRKN介导的OMM重塑，而PHB2本身通过破坏PARL来稳定PINK1，从而促进PRKN招募。这种双向反馈放大了线粒体自噬通量并增强了去除特异性。相反，一些PRKN非依赖连接酶可抑制PINK1?PRKN级联。AMFR/GP78和SIAH1促进PINK1的蛋白酶体降解，在轻度应激下抑制线粒体自噬。PRKN可通过控制SNCAIP/synphillin?1水平来调节SIAH1?SNCAIP介导的线粒体自噬。此外，PINK1依赖的HTRA2/OMI激活可抑制MUL1，形成限制过度线粒体自噬的负反馈环。线粒体自噬还通过同时或顺序运作的平行通路执行。在慢性运动模型中，PRKN和BCL2L13都与MFN2表达相关，表明BCL2L13作为PINK1?PRKN信号的平行或替代介质。在代谢适应期间，BCL2L13和BNIP3共同支持线粒体清除，强化了通路冗余。虽然PRKN主导急性应激反应，但其他E3连接酶也有贡献：MUL1可促进PINK1稳定并与ARIH1和SIAH1合作以PRKN非依赖方式激活线粒体自噬。值得注意的是，在缺乏MUL1或PRKN时，组成型活性PINK1未能诱导线粒体自噬，表明共同依赖于其他因素。最近研究显示HUWE1与PRKN平行运作，通过TOMM20降解促进线粒体去除，该过程由共享的上游正调节因子MCL1驱动。受体通路也可汇聚，如在缺氧期间BNIP3L/NIX和BNIP3共同消除氧化线粒体。这些发现强调泛素依赖和非依赖机制根据应激背景动态合作。线粒体自噬还受到多层调控的完善：例如，MCL1可根据应激强度转换角色——在轻度去极化下抑制AMBRA1?HUWE1轴，而在严重线粒体应激下作为线粒体自噬受体。同样，MARCHF5可根据其寡聚状态和ROS水平抑制或促进线粒体自噬。某些效应物如FKBP8和MARCHF5可与受损细胞器一起逃避免疫降解，提供保护性反馈。总之，PRKN依赖和非依赖通路之间存在紧密关系，联系各种机制以维持细胞活力。尽管存在冗余，任何单一分支的破坏都可能导致系统范围的MQC失败，突显了病理应激下网络的脆弱性。

神经元中的线粒体去除

神经元高度依赖氧化磷酸化来维持突触传递和细胞维持，反映在其轴突、树突和突触前末梢的高线粒体含量上。由于大多数神经元是终末分化和不可再生的，不可逆的线粒体损伤经常导致细胞死亡。因此，线粒体自噬对于防止功能失调线粒体积累至关重要，这些积累会损害ATP产生、升高ROS、破坏钙稳态并最终触发突触功能障碍和神经退行性变。有效的线粒体更新维持远端区室中代谢 competent 的细胞器池，对神经传递和局部能量需求至关重要。然而，关于神经元中线粒体自噬的时空调控仍存在关键问题。线粒体自噬清除主要发生在胞体，因为成熟溶酶体高度富集于此，而不是在远端轴突局部。轴突中受损的线粒体或线粒体自噬体经历动力蛋白依赖的逆行运输至胞体降解，反映了长距离线粒体质量控制的协调机制。但受损线粒体是完整运输还是先被包裹进线粒体自噬体再逆行运输，以及每种途径的相对贡献，仍有争议。此外，线粒体运输蛋白可能促进线粒体自噬效应物（如PRKN）在远端区域的对接以实现局部线粒体清除。这些神经元特异性机制在永生化细胞系中无法捕捉，突显了使用神经元模型准确研究脑内MQC机制的必要性。尽管PINK1?PRKN通路在细胞培养中被广泛研究，但其对神经元的影响仍不明确。早期研究发现，在响应羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）或mtDNA耗竭的急性或缓慢进展的线粒体损伤后，未能观察到PRKN招募。这表明神经元中的PRKN依赖线粒体自噬仅靶向严重受损的线粒体，作为维持线粒体健康的最后手段。相反，E3连接酶MUL1作为早期“检查点”，通过调节ULK1和PINK1?PRKN依赖通路来实现线粒体恢复后再消除。神经元在消除线粒体时最初更为谨慎的观点得到支持：神经元表现出相对较高的全局线粒体去极化恢复率。很可能在线粒体损伤未充分解决的情况下，解偶联的线粒体可能启动替代线粒体自噬通路，或作为最后手段使神经元对凋亡性细胞死亡敏感。当经典信号受损时，替代受体介导通路（BNIP3、BNIP3L/NIX、BCL2L13和FKBP8）发挥关键的代偿作用。这些OMM受体直接与MAP1LC3/LC3结合以促进线粒体自噬体形成，尤其是在缺氧或应激条件下。BNIP3L/NIX和BNIP3缺陷损害线粒体自噬并增加ROS产生，而FKBP8通过MAP1LC3A/LC3A招募促进PRKN非依赖线粒体自噬。基础和应激诱导的线粒体自噬通量在不同神经元背景下存在差异，表明细胞类型特异性调控。神经元还表现出对线粒体损伤的不同阈值，平衡生存与凋亡。许多线粒体自噬受体和调节因子属于BCL2家族，可根据细胞环境在促线粒体自噬和促凋亡角色之间转换，但决定这种双重性的因素仍很大程度上未知。总之，尽管多种泛素、受体和脂质介导的线粒体自噬通路在神经元中运作，但它们的精确贡献、调控层级和情境依赖的相互作用尚未完全阐明。

线粒体自噬在神经退行性疾病中的意义

神经退行性疾病代表一组多样化的脑部疾病，其特征是中枢或外周神经系统进行性神经元丢失，导致认知、运动和感觉功能障碍。这些使人衰弱的疾病包括一些全球发病率和死亡率最常见的原因，如AD、PD、HD、ALS、突触核蛋白病、额颞叶痴呆（FTD）和多发性硬化症（MS）。尽管这些疾病表现出不同的临床症状，但它们共享几种病理机制，包括蛋白质错误折叠或聚集、蛋白酶体稳态受损、慢性炎症和线粒体功能障碍。

线粒体功能障碍作为共同标志

线粒体功能障碍是神经退行性疾病中常见的标志，涉及能量代谢中断、氧化应激升高和细胞信号传导受损。第一个直接联系是在PD中建立的，当时暴露于线粒体毒素1?甲基?4?苯基?1,2,3,6?四氢吡啶（MPTP）引起了与特发性PD无法区分的帕金森症状。随后的工作表明，其代谢产物1?甲基?4?苯基吡啶（MPP⁺）选择性地在多巴胺能神经元中积累并抑制复合物I活性，导致ATP耗竭和多巴胺能神经元死亡。类似地，后来在PD和AD的尸检脑和周围组织中发现了复合物I和IV缺陷。多项HD和ALS研究显示广泛的呼吸链缺陷，包括复合物II?IV和ATP合酶活性降低，伴随三羧酸（TCA）循环酶功能紊乱和能量代谢改变。代谢和转录组学分析进一步支持这些观察：AD患者表现出改变的线粒体代谢物，包括酮体、TCA中间产物减少以及脂质和糖酵解途径失调。在PRKN敲除的诱导多能干细胞衍生的多巴胺能神经元中，PRKN缺失破坏了线粒体结构，增加了TCA循环活性，并诱导了ATP耗竭和氧化应激。HD脑和模型显示丙酮酸脱氢酶和其他TCA酶活性降低，伴随代谢基因表达的代偿性转变。同样，ALS模型揭示了受损的TCA和谷氨酸代谢以及选择性神经元葡萄糖代谢缺陷。缺陷的氧化磷酸化（OXPHOS）减少能量输出并导致过量ROS产生，形成反馈环路。复合物I抑制重现了PD样多巴胺能神经元丢失，而氧化损伤触发细胞色素c释放和AD和PD中的凋亡。HD脑还显示线粒体丢失、MT?CO2/COX2减少以及PPARGC1A/PGC?1α和TFAM下调，与受损的线粒体生物发生一致。在ALS中，突变SOD1表达驱动半胱天冬酶的顺序激活，最终导致运动神经元凋亡。总之，这些发现突显了主要神经退行性疾病中线粒体呼吸功能受损的共同模式。

钙失调和mtDNA损伤

线粒体钙缓冲对ATP合成和细胞存活至关重要。内质网?线粒体钙转移的干扰（例如家族性AD中PSEN2突变引起的）破坏信号传导并触发氧化应激。同样，钙超载和线粒体损伤发生在HD、ALS和PD模型中，促进mtDNA损伤和神经元丢失。ALS中的突变SOD1通过OPTN隔离进一步损害线粒体自噬体形成，并破坏RHOT1/Miro1依赖的线粒体运输，加剧能量缺乏。mtDNA不稳定性是另一个共同特征。在AD中，体细胞mtDNA突变与细胞色素c氧化酶活性降低和认知衰退相关。在散发性PD和ALS中，mtDNA缺失和改变的甲基化模式与氧化应激和神经元死亡相关。具体而言，散发性ALS患者血液中调节D?环区域的mtDNA甲基化降低与mtDNA拷贝数呈负相关，提示可能保存线粒体功能的代偿机制。

蛋白质聚集与线粒体的串扰

线粒体功能障碍与神经退行性变的另一个标志——蛋白质错误折叠和聚集相交。错误折叠的蛋白质，包括AD中的淀粉样β（Aβ）和过度磷酸化的MAPT/tau、PD中的SNCA/α?突触核蛋白、HD中的突变亨廷顿蛋白、ALS中的TARDBP/TDP?43，形成有毒的细胞内聚集体。这些蛋白质可在线粒体内积累，直接破坏细胞器完整性、动力学和清除，同时损害生物能量稳态、钙调节、氧化还原平衡和线粒体自噬通量。在AD中，Aβ和tau病理与受损的线粒体质量控制直接相关。Aβ在线粒体积累破坏呼吸链功能并增加氧化应激，从而抑制PINK1?PRKN介导的线粒体自噬并限制受损线粒体的清除。Tau进一步通过损害轴突运输和干扰自噬体及线粒体自噬体运输加剧线粒体功能障碍。此外，淀粉样前体蛋白衍生的C端片段与溶酶体功能障碍和自噬通量降低有关，导致线粒体降解缺陷。在PD中，SNCA通过损害PRKN招募和线粒体转位直接干扰PINK1?PRKN通路，同时还破坏溶酶体酸化和降解能力。这建立了功能性PINK1?PRKN?SNCA?溶酶体轴，其中线粒体损伤、线粒体自噬启动受损和溶酶体衰竭相互加强形成前馈环路。

汇聚于线粒体动力学和线粒体自噬

异常的分裂和融合蛋白活性，如DNM1L/DRP1、FIS1、MFN1、MFN2和OPA1，导致过度断裂或过度融合，两者都损害神经元存活。聚集的蛋白质进一步与MQC的关键调节因子相互作用，包括PINK1、PRKN、RHOT1/Miro1、TOMM20、TOMM40、VDAC、SQSTM1/p62和MAP1LC3/LC3?II，损害线粒体运输、蛋白酶体稳态和自噬。有缺陷的钙信号和通透性转换孔开放放大了mtDNA释放、ROS产生和凋亡通路。总之，线粒体功能障碍和受损的线粒体自噬代表了驱动神经退行性变的汇聚机制。缺陷线粒体清除、钙失调和蛋白质聚集之间的相互作用创造了能量衰竭和氧化应激的恶性循环。因此，治疗上恢复线粒体自噬和线粒体稳态为减轻多种神经退行性疾病中神经元丢失提供了有希望的方法。

恢复线粒体更新：神经退行性疾病的一种有前景的治疗策略

线粒体生物学的进展揭示了其在神经退行性疾病中的核心作用。线粒体功能障碍，表现为线粒体自噬受损、动力学破坏和氧化应激，是PD、AD、HD和ALS等疾病的统一病理特征。随着这些疾病患病率的上升，迫切需要超越症状管理的疾病修饰疗法，恢复MQC已成为一个有希望的治疗方向。然而，线粒体自噬通量在神经退行性疾病中的确切作用，特别是在PD之外，仍存在争议，研究报告在AD、HD和ALS中要么受损要么增强。这些差异可能源于实验模型、疾病阶段的差异，或研究是直接评估线粒体自噬还是从蛋白质水平推断。例如，Van Laar等人观察到原代神经元与HeLa细胞不同，由于独特的神经元生物能量学，未能将PRKN招募到去极化线粒体。在HD模型中，Franco?Iborra等人发现突变亨廷顿蛋白通过损害自噬受体和相关的自噬起始机器的招募来损害线粒体自噬启动，但效应因细胞类型和疾病背景而异。当前策略侧重于通过MTOR依赖和MTOR非依赖机制（包括AMPK?ULK1信号激活、NAD⁺增强以及新兴的线粒体自噬诱导剂如尿石素A）来增强线粒体清除、促进生物发生和恢复细胞能量平衡。特别是，尿石素A已显示刺激线粒体自噬并改善AD相关病理特征，包括临床前模型中的Aβ和tau相关表型。几种化合物，如AMPK激活剂（二甲双胍、AICAR）、MTOR抑制剂（雷帕霉素）和NAD⁺增强剂（烟酰胺核糖），已显示出通过激活自噬起始和改善代谢状态来刺激线粒体自噬或相关MQC途径的能力。其他策略包括稳定PINK1或激活PRKN以恢复经典线粒体自噬通路。同时，受体介导的线粒体自噬通路日益被认为是可行的靶点，特别是在PRKN缺失或表达不足的情况下。其他策略包括调节RHOA信号传导，其影响线粒体动力学和自噬体形成，以及靶向DUBs如USP15、USP30、USP35、USP8和USP14以调节线粒体自噬相关蛋白的稳定性。新兴疗法如免疫疗法（阿杜卡单抗、仑卡奈单抗）和胰高血糖素样肽1（GLP?1）受体激动剂（利拉鲁肽、司美格鲁肽）也因能够通过调节神经炎症和代谢平衡来支持MQC而受到关注。这些多样的方法突显了恢复线粒体更新以减轻氧化应激、保护神经元完整性和延缓神经退行性进展的潜力。尽管许多疗法仍处于早期开发阶段，但它们为未来的临床转化提供了令人鼓舞的前景。

结论

通过有效的质量控制机制维持线粒体完整性对神经元稳态至关重要。在过去的十年中，我们对线粒体自噬的理解已扩展到包括经典PINK1?PRKN信号以及多种泛素、受体和脂质介导的通路。这种复杂性突显了一个动态的、适应性强的网络，可响应应激强度、细胞类型和发育阶段。虽然PINK1?PRKN轴构成了线粒体自噬研究的基础，但众多E3连接酶和受体贡献了一个更广泛、相互关联的调控网络。这确保了线粒体清除的灵活性，但也使定义通路的相对层级及其在疾病中的组织特异性作用变得复杂。线粒体自噬失调已明确与PD、AD、HD和ALS的发病机制相关，突显了理解其分子基础的重要性。尽管取得了重大进展，许多机械方面，特别是经典和非经典通路之间的相互作用，仍未解决。恢复线粒体自噬已成为以线粒体功能障碍为特征的神经退行性疾病的有希望的治疗方法。策略包括小分子、E3连接酶和DUBs的调节、线粒体自噬受体的增强、RHOA抑制剂、免疫疗法和GLP?1激动剂，所有这些都显示出恢复MQC的潜力。在将靶向线粒体自噬的疗法完全转化为临床实践之前，仍需解决几个关键问题。未来的研究应侧重于区分线粒体自噬启动缺陷与下游溶酶体降解障碍，因为两者均可导致功能失调线粒体的积累，但可能需要根本不同的治疗干预。开发能够监测体内线粒体自噬通量的稳健生物标志物和非侵入性成像方法将是必不可少的。另一个主要挑战是确定选择性增强线粒体质量控制而不破坏其他形式的自噬或细胞稳态的策略。重要的是，过度的线粒体自噬也可能是有害的，可能导致神经元丢失，因此需要确定有益和有害线粒体自噬之间的最佳平衡。改进对神经元和胶质细胞群体中情境依赖的线粒体自噬通路调控的理解，可能会揭示恢复线粒体功能同时最小化不良反应的靶向干预机会。需要进一步的研究来充分阐明不同细胞类型和疾病状态下的线粒体自噬调控，鉴定新的受体和调节剂，开发生物标志物，并建立可靠的体内模型来研究线粒体自噬通量。线粒体自噬是细胞健康的核心保障，其失败日益被认为是人类疾病的驱动因素。对已有和新出现的通路的持续探索将加深我们的机制理解，并为神经退行性疾病及其他领域开辟新的治疗途径。