综述：后生元作为肠道微生物群调节剂：治疗潜力与健康影响

《Nutrition and Dietary Supplements》：Postbiotics as Modulators of Gut Microbiota: Therapeutic Potential and Health Implications

　　

摘要：后生元（postbiotics）——源自益生菌的非活性微生物组分或代谢产物——已成为肠道微生物群（gut microbiota, GM）的有前景的调节剂，提供了类似益生菌的健康益处，且无活微生物相关的风险。GM是人类健康的关键决定因素，其紊乱（称为菌群失调，dysbiosis）与炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）、结直肠癌（colorectal cancer, CRC）、脓毒症（sepsis）和代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）等疾病密切相关。本综述独特地综合了机制性见解与治疗视角，总结了当前关于后生元恢复微生物平衡和维持肠道稳态的治疗潜力的知识。生物活性后生元分子，包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、细菌素（bacteriocins）、胞外多糖（exopolysaccharides, EPSs）、抗菌肽（antimicrobial peptides）和维生素，在抑制病原体、增强有益菌群、调节免疫反应和加强上皮屏障方面发挥关键作用，并可作为抗生素的替代品。后生元在多种疾病中显示出治疗潜力，包括IBD、CRC、MetS、脓毒症和抗生素耐药性感染，主要通过调节GM、增强肠道屏障完整性和调节免疫反应来实现。SCFAs，如丁酸（butyrate），可减轻溃疡性结肠炎的炎症；丙酸（propionate）可诱导胃癌细胞凋亡。该领域的大部分数据来自临床前研究，尚需进一步研究。临床前和机制研究的证据表明，后生元可能代表一种安全、有效的益生菌和抗生素的替代品或辅助手段，用于管理GM相关疾病。
关键词：益生菌；后生元；代谢产物；SCFA；免疫调节；肠道微生物群

后生元作为肠道微生物群调节剂：治疗潜力与健康影响

**引言**

“微生物群”（microbiota）这一术语可追溯到20世纪初，当时研究人员发现大量微生物——病毒、细菌和酵母菌——定植于人体多个部位（肠道、口腔、肺部和皮肤）^1-3，其中消化道的密度最大。研究人员与肠道微生物群（gut microbiota, GM）的共生关系主要在生命的前三年建立⁴。人类GM常被称为“隐藏器官”，其所携带的遗传信息远超宿主基因组（超过150倍）⁵，并通过抵御病原体、刺激免疫反应、发酵膳食底物和产生维生素等在健康中发挥核心作用⁶。多个围产期和生命早期因素塑造GM组成，包括分娩方式、母体GM、母体饮食、抗生素暴露和母体压力⁷。越来越多的证据将GM失衡（菌群失调）与自身免疫性和炎症性疾病——如1型糖尿病、炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）和结直肠癌（colorectal cancer, CRC）——以及代谢性和感染性疾病联系起来⁸。因此，调节GM组成的干预措施受到广泛关注；当前策略包括益生元（prebiotics）、益生菌（probiotics）、后生元（postbiotics）和合生元（synbiotics）（益生菌+后生元）⁹。本综述旨在综合后生元作为微生物群导向干预措施的机制性见解和治疗视角。具体目标是：(1) 定义和分类后生元，并总结其对肠道微生物组成和宿主生理的已知作用机制；(2) 评估和总结后生元在IBD、CRC、代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）、脓毒症（sepsis）和抗生素耐药性方面的当前临床前和临床证据；(3) 在安全性、稳定性和治疗潜力方面比较后生元与益生菌；(4) 识别知识空白，并提出未来研究和临床转化的优先事项。本文整合了机制通路（微生物衍生代谢物、免疫调节、屏障效应和微生物群落相互作用）与临床结局，以阐明后生元如何转化为疾病特异性益处。此外，本文提供了聚焦的跨疾病比较——IBD、CRC、MetS、脓毒症和抗生素耐药性——突出了后生元在炎症、代谢和感染背景下作用的共同和不同机制。此外，本文评估了实践转化考虑因素（稳定性、剂量、安全性、监管状态），这些在机制综述中常被忽略，为未来临床试验和治疗开发提供了路线图。相关研究通过检索PubMed、ScienceDirect和Google Scholar中关键词（“microbiota”、“probiotic”、“postbiotic”、“colorectal cancer”、“inflammatory bowel disease”、“metabolic syndrome”、“sepsis”、“antibiotic resistance”）确定，考虑了2010年1月至2026年2月间发表的文章，并根据与既定目标的相关性排除了重复或不相关的报告。

**益生菌和后生元**

2001年和2002年，根据世界卫生组织和联合国粮食及农业组织（Food and Agriculture Organization, FAO）的联合倡议，益生菌被正式定义为“适量施用后对宿主产生积极健康作用的活微生物”^10,11。益生菌通过选择性将有益微生物递送至消化道而直接影响GM。多项荟萃分析已证实益生菌在多种疾病（包括IBD和急性胃肠道感染）中的临床有效性¹²。然而，个别报告日益质疑其安全性和有效性，尤其是在高危患者中¹³。

后生元的概念出现在21世纪初，当时研究人员开始认识到非活性微生物及其代谢副产物可独立于活益生菌细胞而赋予健康益处。最初，各种术语如“非活性益生菌”、“副益生菌”（paraprobiotics）、“幽灵益生菌”（ghostbiotics）和“热灭活益生菌”被用于描述这些无生命的微生物组分，反映了对其分类的不确定性^14,15。到2010年代末，“后生元”作为一个更统一的术语获得认可，并出现了正式定义，例如“发酵过程中产生的功能性生物活性化合物，或对宿主产生健康益处的无生命微生物和/或其生物活性成分的制剂”¹⁶。进入2020年代，该领域迅速扩展，越来越关注机制研究、临床试验以及在肠道健康、免疫调节和代谢调节中的应用。近期工作日益侧重于标准化定义、生产方法和监管框架，同时探索针对特定治疗目标的“精准后生元”^17,18。这一从概念模糊到新兴、结构化研究领域的演进，展示了后生元如何从一个边缘想法发展为微生物组科学中一个独特且有前景的支柱。如今，根据2021年国际益生菌和益生元科学协会（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, ISAPP）的定义，后生元被描述为“赋予宿主健康益处的无生命微生物和/或其成分的制剂”。根据该定义，后生元必须包含全部或部分灭活的微生物，可含或不含代谢终产物^19-21。ISAPP定义足够宽泛，允许从各种微生物创造后生元，用于各种身体部位，并促进这一有前景领域在任意监管类别、伴侣动物或生产动物、植物或人类健康中的创新^15,22。如先前定义，后生元是益生菌或GM代谢活动释放或产生的任何物质，它们直接或间接对宿主产生积极影响²³。理论上，后生元可能具有改善GM组成的潜力^24,25。虽然后生元不含活微生物，但通过类似于益生菌的机制表现出有益的健康影响，同时降低了相关风险。后生元的各种类型包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、酶、胞外多糖（exopolysaccharides, EPSs）、细胞壁成分、肽分子等（表1）^26,27。尽管益生菌在多种胃肠道和全身性疾病中显示出有益效果，但安全性问题和可变的功效——尤其是在免疫功能低下或危重患者中——限制了其普遍应用。因此，后生元被提议作为临床应用中益生菌的替代品^4,28。另一方面，后生元的监管分类因司法管辖区而异，并取决于其预期用途。在食品领域，后生元通常被监管为食品成分或功能性食品组分，前提是满足适用的安全性和质量要求。在制药应用中，旨在预防或治疗疾病的后生元须遵守药物法规，需要进行严格的临床前和临床评估以证明其安全性、有效性和质量^29,30。随着对后生元兴趣的持续增长，监管机构正致力于制定更清晰的定义和标准化指南，以促进其安全开发和商业化。

**后生元的类型和作用机制**

根据作用方式、临床特征和潜在治疗用途，后生元可分为若干类别（图1）。

**短链脂肪酸（SCFAs）**

GM发酵植物多糖产生SCFAs。乙酸、丙酸和丁酸是众所周知的SCFAs，可产生相应的脂肪酸盐（醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）。肠细胞最重要的能量来源之一是丁酸，它可通过有效阻断组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）并协助肠道上皮更新来调节基因表达。丁酸也具有免疫抑制特性。研究表明，丁酸通过下调多种细胞因子和促炎受体（如toll样受体（toll-like receptor, TLR）2/4、Caspase-1、NLRP3、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-25和MAPK）并上调免疫抑制性细胞因子（如1型干扰素（interferons, IFNs）、IL-10和TGF-β）来诱导食物耐受。丁酸的免疫抑制效应源于对NF-κB1转录因子活性及其细胞内通路的抑制⁴⁷（表1）。事实上，与接受安慰剂的患者相比，直肠施用丁酸显著减轻了溃疡性结肠炎患者大肠的炎症改变。此外，丁酸诱导肠道中调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）的分化。丙酸增强外周Tregs的形成⁴⁸。此外，SCFAs已被证明可作为调节葡萄糖的治疗手段、抗肿瘤剂以及治疗结肠疾病等，具有多种健康功能^49,50。此外，先前研究承认SCFAs在恢复正常屏障功能和维持上皮完整性方面至关重要⁵¹。这些结果显示了SCFAs对人类健康的益处（图1）。研究表明，由费氏丙酸杆菌（Propionibacterium freudenreichii）产生的丙酸特异性诱导胃癌细胞凋亡⁵²。通过表观遗传改变，SCFAs也影响癌基因和抑癌基因的调控。鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus GG）上清液降低MMP-9表达（该酶有助于细胞间基质降解并促进癌细胞侵袭），同时增加ZO-1表达（该蛋白负责细胞间紧密连接的正确形成和细胞粘附）。事实上，在体外模型中，用鼠李糖乳杆菌GG上清液处理通过改变ZO-1和MMP-9水平减少了结直肠癌细胞的侵袭⁵³。

**酶**

益生菌显示出产生具有抗炎特性酶的能力。由于活性氧（reactive oxygen species, ROS）可破坏脂质、蛋白质、碳水化合物和核酸，微生物已发展出针对它们的防御机制。在对抗ROS中，抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPx）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、过氧化氢酶（catalase）和NADH氧化酶（NADH oxidase）尤为重要（表1）。事实上，发现两株发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）具有高GPx含量，这些菌株随后在体外被证明具有强抗氧化特性。由植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）制成的后生元显示出抗氧化特性，血清中GPx含量升高是这一效应的原因。此外，在克罗恩病（Crohn’s disease, CD）大鼠模型中，基因改造的产SOD或过氧化氢酶的乳杆菌菌株在缓解症状方面优于未改造的对应菌株^4,54。

**抗菌肽**

微生物群产生的后生元包括肽类。某些肽被称为“抗菌肽”（antimicrobial peptides, AMPs）⁵⁵。一种常见的AMP类型是细菌素（bacteriocin），由细菌产生，具有广谱抗菌活性⁵⁶。细菌素的抗菌作用主要通过其对细菌细胞质膜的影响来体现。已知细菌素靶向易损元件如细菌肽，并阻碍孢子发育和病原菌细胞膜内孔的形成⁵⁷（表1）。一种研究充分的细菌素是乳链菌肽（nisin）。研究表明尼辛对多种细菌有效，包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肠球菌（Enterococci）、分枝杆菌（Mycobacteria）、链球菌（Streptococci）、梭菌（Clostridium）、芽孢杆菌（Bacillus）、耻垢分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis）和痤疮皮肤杆菌（Cutibacterium acnes）^58,59。尽管有体外效果，但细菌素由于毒性、中等活性、不耐受、对降解敏感和高成本等限制，尚未在临床中使用⁶⁰。

**细胞壁成分**

细菌脂磷壁酸（lipoteichoic acid, LTA）是细菌细胞壁中具有免疫原性的多种成分之一，可触发特定免疫反应。革兰氏阳性菌的细胞壁中含有LTA，可自行释放到环境中。尽管LTA已被证明具有免疫刺激作用，但其作用数据尚不明确。根据某些研究，LTA增加免疫调节性细胞因子（如IL-10）的合成并减少IL-12的产生。然而，其他研究表明LTA实际上会损伤肠道组织，而非减轻炎症过程⁶¹。LTA表现出广泛的生物活性，如抗氧化、免疫调节和抗肿瘤能力⁶²。当局部应用LTA时，非特异性防御机制得到加强，并释放抗感染肽，包括人β-防御素和cathelicidin⁶³。

**胞外多糖**

微生物在增殖过程中产生具有不同化学特性的生物聚合物。胞外多糖（exopolysaccharides, EPSs）是一类多样化的化合物，当这些生物聚合物释放到细菌细胞壁外时形成。尽管其生物学作用尚不清楚，但EPSs目前在食品工业中用作稳定剂、乳化剂和结合水剂。然而，最近人们对EPSs在药物和功能性食品中的应用产生了兴趣⁶⁴。通过与巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cells, DCs）相互作用并促进T和NK淋巴细胞的生长，EPSs可能影响免疫反应⁶⁵。此外，在体外模型中，从豆腐（植物乳杆菌的副产物）中提取的EPS增强了巨噬细胞的吞噬能力并触发了一氧化氮（nitric oxide, NO）释放。此外，该EPS促进淋巴细胞增殖并提高肠道黏膜中的IgA浓度。同时，当使用干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）产生的EPS作为佐剂时，口蹄疫疫苗更加成功⁶⁶。

某些从发酵榴莲中分离的乳杆菌产生具有抗菌和抗氧化特性的EPS。研究表明，由瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）产生的EPS衍生糖醛酸（uronic acid）的抗氧化潜力可通过其结合铁离子的能力来解释。有趣的是，糖醛酸也是绿茶抗氧化特性的原因。通过阻止胆固醇吸收，EPSs有助于改善脂质代谢⁶⁷。事实上，在临床前动物模型（兔）中，摄入由开菲尔乳杆菌（Lactobacillus kefiranofaciens）产生的EPS开菲兰（kefiran）延迟了动脉粥样硬化的发生。在摄入过多胆固醇的大鼠中，开菲兰还调节血糖水平并防止血压升高⁴⁷。因此，像开菲兰这样的EPSs是预防心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的可行选择。另一类EPSs，β-葡聚糖（β-glucans），可通过与巨噬细胞上的dectin-1受体相互作用来激活巨噬细胞⁴⁷。因此，β-葡聚糖可能增强针对细菌、病毒、寄生虫和癌细胞的细胞免疫反应。此外，β-葡聚糖可能提高益生菌的有效性，例如，使乳杆菌更容易粘附到肠道上皮。此外，它们可以改善胃肠道中类胡萝卜素（具有抗炎和抗氧化特性的物质）的生物利用度和吸收⁶⁸。

**其他代谢产物**

哺乳动物由于其固有的局限性，无法内源性合成维生素B12，必须从外源或GM获取。已鉴定出特定乳杆菌菌株具有合成这种必需营养素的能力。著名的益生菌罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）已证明在动物体内能够产生维生素B12⁶⁹。有机酸对抗细菌的主要作用方式包括降低细胞内pH和损害膜完整性²¹。原生动物、细菌、哺乳动物和无脊椎动物等许多生物体中都含有缩醛磷脂（plasmalogens），这是一类脂质。缩醛磷脂的两种形式是甘油磷酸乙醇胺和甘油磷酸胆碱，在甘油sn-1位置有一个乙烯基醚而非脂肪酸。缩醛磷脂与其他膜相关细菌结构成分的不同之处在于，它们在sn-2（R2）位置含有多不饱和脂肪酸³⁶。缩醛磷脂在代谢紊乱（如肥胖、心力衰竭和T2DM）、癌症、炎症和神经退行性疾病中发挥关键作用⁷⁰。

**为什么后生元比益生菌更好？**

后生元比益生菌具有以下优势。后生元的高度稳定性是其最大优势。由于后生元不需要活细菌来产生健康益处，因此比活益生菌（需要在特定湿度和温度条件下储存）更稳定，更易于储存和运输⁷¹。后生元在食品和饮料行业具有更多潜在应用，因为它们不含活细菌，可防止二次污染，并允许添加到添加活益生菌可能不舒适的物品中。后生元在工业应用中能耐受严苛加工、长期储存和可变pH，无需保持活力。这种稳定性使其具有更长的保质期、更简单的储存和运输、更低的安全风险（无易位或抗生素耐药性转移），以及更灵活的监管途径。它们更容易配制成多样化的产品，包括酸性、高糖或热加工食品，并且其化学定义的性质确保了更好的批次一致性和可预测的剂量，使其成为活益生菌更安全、更可靠、更通用的替代品，同时仍提供免疫调节、抗菌和代谢益处。此外，后生元的另一个显著优势是其安全性。它们更适合免疫功能低下的人群或对特定细菌菌株过敏的人群，因为它们不含可能引起感染或过敏反应的活细菌⁷²。益生菌生产和细菌培养并不总是可预测的。对于后生元，不存在剂量均匀性问题，这是益生菌生产中的一个主要问题。后生元相对于益生菌的其他优势包括使用可重复的生产程序和更精确定量控制的潜力。在讨论治疗益处时，应考虑后生元在安全性方面优于其他后生元。后生元消除了活微生物暴露的需求，这对于免疫系统减弱和肠道屏障受损的儿童至关重要⁷³。

**后生元作为肠道微生物群调节剂**

维持GM的平衡至关重要，这是多种疾病发展的关键因素。病原菌感染在接触肠道黏膜时触发免疫反应⁷⁴。GM多样性和组成的变化与多种疾病相关，如CRC、IBD、脓毒症和MetS（图2）^75-77。在这方面，后生元通过抑制有害细菌的生长和活性，同时刺激有益细菌，有可能改善肠道健康并维持GM稳态⁷⁸。

**后生元对特定微生物群相关疾病的影响**

**炎症性肠病（IBD）**

IBD已成为一种广泛流行的疾病，影响新近工业化和随后西化的国家。IBD的全球发病率和频率正在逐渐上升⁷⁹。IBD是引起肠道炎症的慢性疾病。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和CD是IBD的主要类型⁸⁰。UC是一种局限于大肠的IBD，而CD是影响整个消化道的疾病^81,82。UC主要导致肠道固有层中连续的、伴有脓肿的表浅溃疡，而CD导致节段性分布的深部溃疡，伴有跨肠壁的非典型肉芽肿。肠壁的这一特征解释了其明显的瘘管形成倾向⁸³。IBD的发生和发病机制与环境因素和遗传的相互作用、肠道屏障功能障碍、免疫失调和GM变化有关（图2）。GM对IBD的发展和病程的影响目前是讨论的热点⁸⁴。在多样性和频率方面，已确认IBD患者与健康个体之间的GM组成存在显著差异⁸⁵。CD通常被描述为Th1免疫通路的过度激活，而UC似乎与Th2通路有更强的关联^86,87。诊断为UC或CD的患者易出现各种并发症，包括但不限于骨质疏松、儿童生长迟缓、营养不良、体重减轻、腹痛、腹泻以及癌症易感性升高⁸⁸。

目前IBD的治疗方法包括使用抗炎药物如5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid, 5-ASA）和/或免疫抑制剂。最常用的生物制剂是抗TNF药物。然而，一部分患者对此类药物初始无反应，并且随着时间的推移，三分之一患者失去反应。此外，免疫抑制剂的使用与不良反应的发生以及机会性感染的显著风险相关^89,90。此外，尽管有许多常用治疗方法，但许多患者无反应或在治疗期间发生继发性失败。因此，开发新疗法至关重要，同时探索替代策略以解决UC管理中的微生物失调⁹¹。

**后生元对IBD治疗的影响**

SCFAs在IBD中得到研究，IBD患者的菌群失调状态与SCFA发酵通路的破坏有关，表明SCFA产生菌减少且粪便中SCFAs降低。此外，SCFA产生减少与IBD风险降低相关^92,93。代谢组学分析显示，伴随IBD的存在，血清色氨酸及其代谢物水平下降，同时SCFA浓度发生变化⁹⁴。注意到，在IBD患者中，负责SCFA产生的主要细菌（如肠道罗斯拜瑞菌（Roseburia intestinalis）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii））数量减少，从而影响调节性T细胞（Tregs）的发育和增殖以及肠道内壁细胞的增殖⁹⁵。

大量研究表明，GM代谢物如D-氨基酸和/或SCFAs通过口服营养补充剂在IBD治疗中具有有益的抗炎作用。Ikeda等人的研究结果表明，在IBD小鼠模型中，丁酸和/或D-Met补充剂通过抑制与炎症相关的多个基因表达而导致疾病状态减弱⁸⁰。Feng等人的研究考察了热灭活两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）B1628（HB1628）对葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate, DSS）诱导结肠炎小鼠的影响。DSS组小鼠表现出组织学损伤、体重减轻、痢疾、高疾病活动指数（Disease Activity Index, DAI）评分、抗炎细胞因子（IL-13）减少以及促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）升高。结肠炎小鼠中观察到GM变化，一些细菌减少，另一些增加。与DSS组相比，HB1628组DAI较低，组织学评分较低，抗炎细胞因子和促炎细胞因子水平较高。HB1628干预导致炎症减轻和菌群失调改善⁹⁶。在Liu等人的研究中，研究团队探讨了发酵乳杆菌（L. fermentum）HF06来源的后生元（6-PS）和副益生菌（6-PA）对葡聚糖硫酸钠诱导的UC的保护作用及其潜在机制（图3）。结果表明，施用6-PA和6-PS抑制了UC小鼠的结肠缩短和体重减轻。此外，它显著降低了小鼠肠道中的粪便水分含量、氧化应激和促炎细胞因子水平。6-PS和6-PA处理通过显著提高occludin和zonula occludens-1蛋白水平来增强肠道黏膜屏障，从而改善肠道完整性。此外，6-PS和6-PA调节了特定细菌（如Bifidobacterium、Faecalibacillus、Moribaculase、Clostridium_senso_strito_1、Escherichia-Shigella和Corynebacterium）的丰度，纠正了肠道菌群失调并调节了SCFA水平⁹⁷。

最初，Lin等人通过刺激外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）产生IL-10和TGF-β，评估了各种后生元和益生菌的抗炎作用。该研究强调了4Mix后生元（包括嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）TYCA06、唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）AP-32、植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）和婴儿乳杆菌植物亚种（Lactobacillus plantarum phylum infantis）BLI-02的代谢物）在调节紧密连接蛋白、抗炎活性和抗氧化能力方面的协同效应。结果显示，4Mix后生元PE0401的抗炎特性超过其他混合后生元化合物。此外，评估显示抗氧化能力显著增加，与抗炎作用相关。此外，PE0401选择性增强GM中有益菌株（如Bifidobacteria、Lactobacilli和其他有益细菌）的增殖⁹⁸。

膳食补充Companilactobacillus crustorum MN047（CC）已显示出可能缓解UC的能力。然而，该菌株的UC减轻作用是否部分与其细菌组成相关仍不确定。因此，Zhong等人的研究考察了热灭活CC（HICC）对UC大鼠的治疗效果。该研究的结果表明，HICC可以有效预防UC，并且作为膳食补充，有望用于UC干预⁹⁹。Xu等人的研究考察了布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）及其干燥和喷雾干燥后生元对DSS诱导的小鼠UC的干预和可能机制。与S. boulardii、后生元和DSS组干预相比，研究团队有效减轻了组织损伤和结肠缩短，增强了肠道紧密连接蛋白表达，提高了抗炎因子分泌，减少了促炎因子分泌，并维持了GM平衡。后生元干预被证明比益生菌更有效¹⁰⁰。Zhang等人在DSS诱导的实验性结肠炎模型中对益生菌和后生元（从青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）菌株B8589分离）的有益影响进行了比较分析。总体而言，研究结果表明，后生元和益生菌在改善疾病表型方面具有相似能力，但在调节UC中的代谢途径和GM方面表现出不同能力¹⁰¹。

此外，专门测试特定后生元制剂在IBD中作用的人体临床试验仍有限，大多数规模较小或为初步研究，近期综述强调了在UC和CD中对抗炎、免疫调节和屏障完整性的有前景的辅助作用，但截至2025-2026年，尚无大型、多中心、随机对照试验确认明确的临床获益，且大多数研究是针对益生菌进行的。使用热灭活或非活性乳杆菌/双歧杆菌制剂的相关研究提示症状或炎症标志物有适度改善，而一项关于活益生菌在CD中的显著多中心随机试验未能预防术后内镜复发，凸显了活益生菌的挑战，并激发了对更安全、更稳定的后生元策略的兴趣，现在需要设计良好、标准化的临床试验来确立后生元在IBD中的疗效。后生元对IBD影响的其他一些例子见表2。

当考虑在重症患者中使用益生菌时，可能会出现安全问题¹⁰⁶。因此，提供益生菌虽然有好处，但存在固有风险，包括传播和脓毒症的可能性。此外，某些益生菌变体可通过水平基因转移转移抗生素耐药性基因或表现出毒力特征^107,108。此外，在炎症性胃肠道疾病（如IBD）的背景下，活细菌的存在可能通过微生物相关分子模式激活先天免疫从而加剧炎症，加重症状。在这方面，后生元是更好的选择，它们表现出多种生物效应，如抗炎、抗高血压和抗氧化作用；抑制异常细胞生长；免疫调节；以及降低血清胆固醇^30,109（图4）。

**结直肠癌**

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）在全球女性中排名第二，在男性中排名第三，2018年全球有180万新发病例和88.1万死亡病例，是癌症死亡的第二大原因^110,111。CRC是一种影响肛门、直肠和结肠的肠道上皮疾病。这种疾病表现为异常免疫反应、干细胞突变积累、菌群失调和肠道屏障紊乱，通常被理解为GM组成和功能的不利变化¹¹²。

CRC是多因素紊乱累积的结果，包括环境因素、表观遗传因素和遗传因素。环境因素，如摄入膳食致癌物、缺乏运动和吸烟，在CRC的发生和进展中起重要作用¹¹³。近年来，越来越多的证据表明GM失衡与CRC发展之间存在因果关系（图2）¹¹⁴。当菌群失调影响肠道环境中的GM时，病原菌占据主导地位。这种主导地位通过直接途径发生，即大量毒素的产生导致宿主DNA断裂，导致不稳定性。基因组学领域在肿瘤启动和进展中都发挥作用¹¹⁵。参与CRC的一些细菌病原体包括牛链球菌（Streptococcus bovis）、败毒梭菌（Clostridium septicum）、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、梭杆菌属（Fusobacterium spp.）、大肠杆菌（Escherichia coli）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）¹¹⁶。

例如，大肠杆菌合成大肠杆菌素（colibactin）和细胞致死膨胀毒素（cytolethal distending toxin, CDT），具有切割DNA的能力；因此，它可能通过产生DNA双链断裂来抑制细胞周期进程，增加遗传改变、基因组不稳定性和肿瘤启动的可能性，在宿主生物的肠道上皮细胞中发生。与CRC发展的明确相关性有待证实¹¹⁷。目前，CRC的传统治疗方法包括手术干预、化疗和放疗，可用于药物治疗。已知现有的化疗药物对患者的整体健康有不良影响或导致耐药性。虽然它们的主要目标是根除癌细胞，但无意中也会损害正常健康细胞¹¹⁸。

**后生元对CRC治疗的影响**

后生元的使用作为一种非常有效的替代方法出现，以解决益生菌的局限性。后生元，正如众多学术出版物所阐明，被描述为无生命或已灭活的微生物²⁸。各种体外研究表明，后生元SCFAs可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）调节MUC2、MUC1、MUC3和MUC4的表达，这对DNA转录和基因表达具有抑制作用，从而抑制肠道保护¹¹⁹。近期研究表明，SCFA通过抑制肿瘤负荷来预防小鼠中结肠炎诱导的CRC。施用SCFA混合物减少了用AOM/DSS处理的小鼠的肿瘤¹²⁰。Orlando等人提供的证据表明，使用源自鼠李糖乳杆菌GG和副干酪乳杆菌（L. paracasei）IMPC2.1的后生元可通过触发促凋亡通路来阻止胃癌（HGC-27）和CRC（DLD-1）细胞系的增殖和进展¹²¹。Lee等人指出，使用热灭活鼠李糖乳杆菌GG（LGG）可有效减少脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）触发的促炎介质，同时增加抗炎介质¹²²。

发酵乳杆菌（L. fermentum）无细胞上清液（cell-free supernatant, CFS）的抗癌特性已在实验中得到评估，证明其能够在实验室环境中启动结直肠癌三维（3D）球体的程序性细胞死亡¹²³（图3和图4）。此外，来自嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）和植物乳杆菌（L. plantarum）的后生元对致病性大肠杆菌表现出显著的抗菌活性，抑制细菌生长并可能阻止肠道定植¹²⁴。观察到副干酪乳杆菌副亚种（Lactobacillus paracasei subsp. paracasei）M5菌株肽聚糖对HT-29细胞的细胞毒作用，诱导CRC中线粒体介导的凋亡¹²⁵。先前证明的证据确认了EPS在CRC中的保护功能。观察到嗜酸乳杆菌来源的EPS以剂量依赖方式有效抑制Caco-2细胞的生长¹²⁶。后生元也显示出对结肠癌细胞的抗增殖作用，很可能是因为它们刺激了免疫反应调节性促凋亡细胞死亡通路。通过降低基质金属蛋白酶-9活性，乳杆菌菌株制备的后生元已被证明可减少结肠癌侵袭³⁶。

研究通过计算和实验室分析考察了后生元对CRC差异表达基因（differentially expressed genes, DEG）的影响。上述DEGs在CRC背景下与Wnt（Wingless/Integration-1）信号通路相关。转录组分析显示成纤维细胞中SFRP2基因的独特表达。后生元处理改变了HT-29细胞中的DEG表达，提示通过靶向Wnt通路基因在CRC中具有治疗潜力¹²⁷。Chen等人证明，当高浓度存在时，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）BCRC14625和约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）BCRC17010菌株的上清液能够破坏HT-29的细胞膜，从而导致乳酸脱氢酶释放增加¹²⁸。此外，后生元对CRC影响的另外一些例子见表3。益生菌在有既往病史患者中的安全性已受到审查。然而，这种生理保护可能在免疫系统减弱或肠道屏障受损的患者中受损，这两种情况也见于CRC患者，使其成为特别脆弱的群体，这使得后生元在该群体中成为更好的选择¹²⁹。基于证据，后生元正成为CRC预防和治疗中有前景的辅助手段，但稳健的人体临床试验仍然稀缺。多项研究总结，后生元成分——如灭活微生物细胞、细胞组分和代谢物——可在CRC模型中发挥抗炎、抗氧化、抗增殖、免疫调节和化学预防作用，提高治疗效果并减少常规疗法的副作用^116,130,131。近期工作还在随机对照试验中比较了后生元与含有副干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的活益生菌在既往CRC患者中的作用，提示在调节肠道微生物群和炎症标志物方面有潜在益处，但详细结果和结论仍处于新兴文献中¹³²。一项注册临床研究（NCT07268846）正在评估CRC患者术前补充后生元对手术结局和微生物群的影响，反映了日益增长的兴趣，但也确认明确的临床证据仍在发展中。总体而言，当前证据支持后生元在机制上是有前景的、更安全且更稳定的益生菌替代品或补充品，但需要大型、随机、对照临床试验，使用标准化后生元制剂，以验证其在CRC预防、治疗和治疗后管理中的临床效用。

**代谢综合征**

代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）是一组代谢紊乱，表现为神经退行性变、胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）、高血糖、炎症、氧化应激、高血压和血脂异常，与T2DM、肥胖和非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）等代谢性疾病相关^136,137。MetS患者经历异常代谢，导致T2DM和CVD风险升高¹³⁸。其全球发生率估计影响约四分之一的人口¹³⁹。

近期证据表明，菌群失调与T2DM、IR、慢性炎症、肥胖和CVD相关¹⁴⁰。CVD、肥胖和T2DM可能受多种因素影响，如环境因素、遗传易感性、久坐生活方式以及不健康的高热量饮食。然而，来自人类和小鼠模型的最新发现表明，GM此外在调节这些疾病的发生中起关键作用（图2）¹⁴¹。一项涉及