《Frontiers in Neurology》：Cerebellar ataxia-onset ALS with SOD1 D91A mutation: a rare phenotype
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背景：携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）以表型异质性著称，但以小脑性共济失调作为首发特征者仅见于零星个案。方法：研究人员报道4例无亲缘关系患者（3男1女，起病年龄35至49岁），均携带SOD1 D91A（p.Asp91Ala）
背景：携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）以表型异质性著称，但以小脑性共济失调作为首发特征者仅见于零星个案。方法：研究人员报道4例无亲缘关系患者（3男1女，起病年龄35至49岁），均携带SOD1 D91A（p.Asp91Ala）突变，其中2例杂合、2例纯合；回顾其临床、神经影像、电生理及遗传学资料。结果：所有患者均以进行性步态共济失调为初始且主导症状，上、下运动神经元体征在数月到数年后出现并最终满足ALS诊断标准；从共济失调起病到确诊ALS的延误为3至9年；小脑体征包括步态与肢体共济失调、辨距不良、意向性震颤及眼球运动异常；仅1例神经影像见轻度小脑萎缩，初期电生理对下运动神经元受累的提示常有限。此为目前最大一组同质性携带单一SOD1突变且共有“共济失调起病ALS”表型的病例系列。结论：上述发现拓展了SOD1相关ALS的临床谱，并强调对病因未明的成人进行性共济失调患者应行SOD1基因检测，尤其在SOD1靶向治疗可及的背景下。
研究背景与立项依据
肌萎缩侧索硬化症（ALS，amyotrophic lateral sclerosis）是以上下运动神经元联合受累为定义的进展性神经退行性疾病，传统表型边界近年不断扩展，可伴额颞叶功能障碍、自主神经异常、感觉障碍及锥体外系特征。SOD1为首个被确认的ALS致病基因，占家族性ALS约12%–23%、散发性ALS约1%–7%。D91A（p.Asp91Ala；c.272A>C）是SOD1中地理分布最广的突变，在斯堪的纳维亚人群多呈隐性：纯合子致缓慢进展型ALS（典型为下肢上行性无力），杂合子多不发病，归因于隐性单倍型上的顺式保护因子；但在非斯堪的纳维亚人群，杂合子亦可致病且表型多样。小脑性共济失调并非ALS传统综合征，虽神经病理与SOD1转基因小鼠可见小脑亚临床受累，但生前显著小脑体征极少见，仅有个案报道E100K、R116H及D91A纯合子等伴随共济失调。孤立个案无法回答“D91A是否特异性 predispose 小脑受累”这一问题。研究人员因此在《Frontiers in Neurology》报道4例（含既往索引病例）同携D91A、以共济失调为首发的ALS，以拓展表型谱、揭示非典型表现所致诊断延误，并为成人进展性共济失调评估及SOD1靶向反义寡核苷酸（ASO，antisense oligonucleotide）治疗提供依据。
主要技术方法与样本队列
研究人员于俄罗斯莫斯科俄罗斯神经病学与神经科学中心纳入4例无亲缘关系患者（3例斯拉夫裔俄罗斯人来自不同地域，1例男性患者之姐亦患ALS且同基因型），均接受标准化成人进展性共济失调评估：完整神经系统查体、脑与脊髓MRI、神经传导与针极肌电图（EMG，electromyography）、脑脊液分析、获得性共济失调筛查（叶酸、Vit B12/E、甲功、抗麦胶蛋白、抗GAD及副肿瘤/自身免疫小脑抗体谱）、常见脊髓小脑共济失调基因panel（SCA1/2/3/6/7/8/17、CANVAS、Friedreich ataxia）、全外显子或基因panel测序含SOD1并经Sanger验证，另用荧光扩增片段分析与重复引物PCR筛C9orf72 G4C2重复扩增，PCR-毛细管电泳结合Sanger分析ATXN2 CAG重复及CAA中断构型。
研究结果
3.1 Case 1：49岁男性，杂合D91A，初始双下肢疲乏→1.5年步态不稳，早期疑僵人综合征；EMG初仅孤立束颤；3年MRI示白质高信号（Fazekas 1）无小脑萎缩；4年测序确诊；5年时宽基共济失调步态需双侧支撑，指鼻/跟膝辨距不良，上运动神经元（UMN）征（ jaw reflex增高、掌颏反射、臂反射活跃）与右下肢近端无力（髋屈4/5、伸3/5）并存，EMG示S1节段活性失神经。
3.2 Case 2：48岁女性，杂合D91A，行走不稳→手书写恶化、构音不清；9年EMG示多节段神经再支配无自发电活动；测序确诊；10年时严重扫描样构音、吞咽障碍、垂直/水平跳跃性扫视、双臂反射极度活跃、双Babinski，指鼻跟膝严重辨距不良伴意向震颤，FVC 62.4%，为系列中病程最长、小脑与球部受累最重。
3.3 Case 3：35岁男性，纯合D91A，头部转动侧偏→1年步态异常，疑SCA；3年MRI示小脑蚓部嘴侧轻度萎缩；WES确证纯合D91A；3.5岁时下肢近端无力、肌萎缩、束颤、膝踝反射减弱、双Babinski，辨距不良+意向震颤+躯干摆动，眼动视频示方波急跳与平滑跟踪受损，EMG下运动神经元（LMN）证据不充分但临床达Gold Coast标准。
3.4 Case 4：43岁男性，纯合D91A，步态不稳→6月左足下垂；3年EMG示L2–L4、S1–S2活性失神经与轴索性感觉神经病；其姐同纯合D91A ALS（下肢上行无力→上肢→球部，MRI示皮质及蚓部萎缩）。46岁时扫视性平滑跟踪、水平凝视眼震、双臂反射活跃伴扩大反射区、双Babinski、snout及掌颏反射，中度辨距不良，FVC 97.7%，袜套样感觉减退伴痛觉过敏。
3.5 Synthesis：四者轨迹一致——成人缓慢步态共济失调首发，1至数年延迟出现UMN/LMN征，平均确诊延误超4年（Case 2达9年）。小脑征（宽基步态、肢体辨距不良、意向震颤、眼动异常）高度一致；Case 2共济失调与呼吸受累最重，Case 3唯一见躯干摆动与MRI蚓萎缩。UMN征全有，LMN征分布不均且早期EMG常有限。基因型上2杂合2纯合；五例均无C9orf72扩增；三例无关患者ATXN2为22/22正常等位，而Case 4及其姐（纯合D91A）携22/27中间长度等位（27 CAG且codon 9/14/19处CAA中断），该ATXN2中间等位共分离于该家系但不能解释无关三例之共济失调表型，故D91A为主决定因素，ATXN2或为同胞家系修饰因子。
讨论浓缩
小脑受累在ALS并不罕见（Purkinje细胞丢失、齿状核变性、SOD1聚集体可现于小脑），但首发显性共济失调极少见，本系列同突变同表型支持D91A特异性predisposition。非斯堪的纳维亚杂合子亦可共济失调起病，纯合子亦可偏离“下肢上行无力”经典型，提示遗传/表观修饰、环境或随机性。ATXN2中间CAA中断等位（27重复）作为ALS风险修饰因子在该同胞家系共现，但无关三例正常ATXN2亦现同表型，故D91A仍为主因。电生理与影像方面，早期LMN失神经证据常少于临床残障，MRI小脑萎缩可缺如（仅Case 3轻度蚓萎缩），符合脊髓小脑束/齿状核选择性受累而非弥漫小脑变性。诊断上，对阴性常规共济失调评估且出现细微UMN/LMN征者应将SOD1-ALS列入鉴别，SOD1测序应嵌入不明原因进展性共济失调流程——尤其Tofersen（靶向SOD1 ASO）已获FDA加速批准，分子确诊具直接治疗意义。局限含缺神经病理确认、部分回顾性、未用ALSFRS-R/SARA量表、样本小。
结论（翻译）
研究人员描述4例携带SOD1 D91A突变、以进行性小脑性共济失调为ALS初始表现的患者，涵盖杂合与纯合、不同严重度与病程。本系列拓展SOD1相关ALS表型谱，证实共济失调起病可致显著诊断延误。对病因未明成人进展性共济失调，尤其伴上/下运动神经元体征者，临床应将SOD1-ALS纳入鉴别，并将SOD1基因检测纳入诊断路径，尤其在SOD1靶向基因治疗可及之时。
