EGFR和TP53突变有助于更精准地对IDH野生型星形细胞瘤进行预后分层，而对其他类型则无此作用

《Acta Neuropathologica Communications》：EGFR and TP53 mutations refine prognostic stratification of IDH-wildtype astrocytomas, not elsewhere classified

　　

摘要

符合组织学2级或3级且不满足WHO 2021年胶质母细胞瘤分子诊断标准的IDH-野生型星形细胞瘤——即没有启动子突变、EGFR扩增，也没有7号染色体整条染色体获得与10号染色体丢失同时存在的现象（+7/–10）——被归类为“其他未分类”（NEC）类别。这类肿瘤的临床表现从进展缓慢的疾病到与胶质母细胞瘤（GBM）临床表现难以区分的类型都有。然而，目前尚未找到能够有效区分这种异质性的可靠分子标志物。我们采用双模态DNA/RNA下一代测序技术，对一个包含38例成人IDH-野生型星形细胞瘤NEC病例和429例GBM对照组的多中心队列进行了分析，另外还对30例NEC病例进行了全基因组DNA甲基化分析。NEC肿瘤存在显著异质性：30例中的21例（70%）的甲基化谱型无法与任何参考类别匹配，剩下的9例则分布在6个不同类别中。通过均匀流形逼近与投影（UMAP）分析，这些肿瘤的分布位置分散在多个高分级和低分级的参考簇附近，而非形成一个连续的NEC簇。在这种异质性背景下，两种点突变被认定为可能预示疾病侵袭性的标志物：EGFR突变（3/38，7.9%），均出现在细胞外结构域；TP53突变（8/38，21.1%），主要位于DNA结合结构域。在经过Firth校正的多元Cox回归分析中，这两种突变都具有独立的预后意义：EGFR：风险比1.61，95%置信区间为1.02–2.57，P值=0.028；TP53：风险比1.55，95%置信区间为1.00–2.42，P值=0.041。携带EGFR和/或TP53突变的NEC患者的总生存曲线与GBM患者的曲线极为相似（P值=0.9605），而与没有这些突变的NEC患者相比则有明显差异（P值=0.0011）。因此，尽管NEC内部存在显著的基因组和表观基因组异质性，EGFR和TP53点突变仍有可能用于识别高风险NEC亚群。这一分类方法可以利用目前诊断实践中已广泛使用的常规靶向测序技术实现，可作为一种实用的补充手段，进一步完善cIMPACT-NOW Update 11分类体系，不过还需进一步的前瞻性研究来验证其有效性。