极化巨噬细胞来源的微囊泡可差异性地调节溃疡性结肠炎中的肠道屏障功能障碍及内质网应激

《Biology Direct》：Polarized macrophage-derived microvesicles differentially modulate intestinal barrier dysfunction and endoplasmic reticulum stress in ulcerative colitis

　　

摘要

巨噬细胞极化在溃疡性结肠炎的发生与发展中起着关键作用；然而，具有不同极化状态的巨噬细胞释放的微囊泡是否会对肠道上皮屏障及内质网应激产生不同影响，目前尚不清楚。本研究从M0、M1和M2型巨噬细胞中分离出微囊泡，并在硫酸葡聚糖诱导的小鼠结肠炎模型以及炎症细胞因子刺激的NCM460上皮细胞模型中对它们进行了检测。M2型巨噬细胞衍生的微囊泡能够减轻体重下降、疾病活动度、结肠缩短以及组织病理学损伤，还能部分恢复Claudin-1、Occludin、ZO-1和MUC2的表达。相反，M1型巨噬细胞衍生的微囊泡则会加剧炎症反应和屏障功能破坏。从机制上看，M2型巨噬细胞衍生的微囊泡可降低IL-1β、TNF-α和IL-6的水平，提高IL-10的水平，同时抑制GRP78、PERK/eIF2α的磷酸化、CHOP的表达以及裂解型caspase-3的活性。在体外实验中也观察到了类似的结果：M2型巨噬细胞衍生的微囊泡能够恢复屏障蛋白的功能，减轻内质网应激并减少细胞凋亡。此外，内质网应激抑制剂4-苯基丁酸能够减弱M1型巨噬细胞衍生的微囊泡的负面作用，这进一步证明了内质网应激是其中重要的下游机制。通过系统比较M0、M1和M2型巨噬细胞产生的微囊泡，本研究揭示了实验性结肠炎中巨噬细胞与上皮细胞之间基于极化状态的双向通讯模式，同时也为M2型巨噬细胞衍生的微囊泡作为肠道黏膜修复的候选无细胞效应物提供了临床前证据。