综述：神经母细胞瘤中的MYCN基因扩增：已确立的认知、预后共识以及新的生物学矛盾现象

《The Nucleus》：MYCN amplification in neuroblastoma: established paradigms, prognostic consensus, and emerging biological paradoxes

　　

摘要

神经母细胞瘤属于生物学特性最为多样的儿童恶性肿瘤之一，而MYCN癌基因的扩增仍是高风险疾病的标志性分子特征。尽管MYCN扩增已被确认为重要的预后生物标志物和致癌驱动因子，但仅凭拷贝数尚无法完全解释在MYCN扩增肿瘤中观察到的转录输出、细胞表型、治疗反应及临床结局的显著差异。结构基因组学、表观基因组学、染色质生物学以及单细胞分析领域的最新进展表明，MYCN的活性受扩增DNA的结构、增强子组成、三维染色质组织、细胞的发育状态、其他协同发生的基因组改变以及与肿瘤微环境的相互作用等因素影响。本综述将这些新观点与已有的MYCN相关研究相结合，探讨了MYCN扩增子的分子调控与结构演变、外染色质DNA、均匀着色区域及增强子劫持的作用、ALK激活、1p36缺失和17q扩增等协同基因改变的影响、11q缺失或ATRX相关端粒长度异常所导致的另一种高风险情况，以及肾上腺素能-间充质可塑性、信号通路交互作用、代谢、DNA损伤反应和免疫调节等因素的作用。此外，综述还评估了直接针对MYCN或利用其转录、表观遗传、代谢及复制应激依赖性的治疗策略，重点探讨了耐药机制、患者选择生物标志物以及合理的联合治疗方案。总体而言，现有证据支持一种情境依赖模型：MYCN扩增奠定了致癌潜力，而基因组结构、表观遗传调控、细胞的发育特征以及适应性信号传导则决定了肿瘤的行为。这一框架为高风险神经母细胞瘤的下一代生物标志物开发及精准治疗策略提供了依据。通过推动儿童癌症领域的分子研究、治疗进展及知识传播，本文有助于实现联合国可持续发展目标3（良好健康与福祉）和目标4（优质教育）。