《Brain Structure and Function》：Thalamocortical connectivity and nucleus-specific thalamic dysfunction in temporal lobe epilepsy: an integrative review
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颞叶癫痫（TLE）日益被认为是一种超越内侧颞叶结构的分布式网络疾病。在参与癫痫网络构建的脑区中，丘脑因其与皮质、边缘及皮下系统广泛的结构和功能连接而成为关键枢纽。本整合性综述旨在综合当前关于TLE中核团特异性丘脑异常及丘脑皮质连接改变的研究证据。研究人员遵循P
颞叶癫痫（TLE）日益被认为是一种超越内侧颞叶结构的分布式网络疾病。在参与癫痫网络构建的脑区中，丘脑因其与皮质、边缘及皮下系统广泛的结构和功能连接而成为关键枢纽。本整合性综述旨在综合当前关于TLE中核团特异性丘脑异常及丘脑皮质连接改变的研究证据。研究人员遵循PRISMA指南，检索PubMed与Google Scholar数据库开展文献调研，最终纳入28项研究进行定性合成，其中19项研究提供了丘脑受累的核团特异性结构、功能或电生理特征描述。通过结构磁共振成像（sMRI）、扩散成像、静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）、脑磁图（MEG）及立体定向脑电图（SEEG）等多模态研究，汇聚性证据表明前丘脑核（ANT）、内侧背核（MD）、枕核及板内核存在选择性受累。合并内侧颞叶硬化的TLE（TLE-MTS）通常表现出更广泛的丘脑萎缩及丘脑-颞叶连接中断，而MRI阴性TLE（TLE-MRIneg）则呈现更具异质性的功能与网络水平异常。电生理研究证实丘脑动态参与癫痫发作传播与网络同步化过程，支持丘脑核团在癫痫发生中的主动作用。新兴纵向证据进一步提示，癫痫手术成功后丘脑皮质网络可发生术后重组。综上，现有证据支持TLE病理模型从以海马为中心向分布式丘脑皮质网络模型的转变。核团特异性丘脑功能障碍可能参与癫痫发作传播、认知损害及大尺度网络失调，凸显多模态方法对解析癫痫网络构建的重要性。
引言
颞叶癫痫是成人最常见的局灶性癫痫综合征，其病理机制已逐渐从孤立的海马病变转向涉及分布式脑网络的视角。尽管内侧颞叶结构（包括海马、内嗅皮质及海马旁回区域）仍是致痫系统的核心组分，但越来越多的证据表明，癫痫发作产生、传播、认知功能障碍及治疗反应均源于更广泛的皮质-皮下环路改变。丘脑因与皮质、边缘及基底节结构存在广泛的双向连接而受到关注，其并非被动的信息中继站，而是参与大尺度信息整合、皮质同步调节、注意控制及记忆加工的关键节点，这些功能定位使其成为调节癫痫活动、参与TLE发作传播及认知损害的潜在枢纽。近年来，结构神经影像学、扩散束踪成像、静息态功能磁共振成像、图论分析、脑磁图及立体定向脑电图等技术的发展，显著提升了癫痫中丘脑皮质网络的表征能力。与此同时，针对丘脑核团的神经调控（如前丘脑刺激）临床应用需求，也进一步推动了核团特异性丘脑在癫痫网络中作用的研究。累积证据显示，不同丘脑核团在TLE不同表型中存在差异易感性，前丘脑核、内侧背核、枕核及板内核分别参与癫痫发作动力学、功能网络组织及认知障碍的不同环节，且TLE-MTS与TLE-MRIneg可能呈现不同的丘脑结构与功能受累模式。尽管已有大量研究分别描述了TLE中丘脑的结构异常、白质连接中断、功能连接改变及电生理变化，但跨组织水平的整合性综合仍较有限，结构改变与功能紊乱的对应关系、核团特异性模式的跨模态一致性及其对TLE网络模型的启示仍有待阐明。本综述中，结构连接指通过扩散神经影像学评估的丘脑与皮质区域间的解剖通路，功能连接指通过fMRI、电生理学及MEG等模态测量的神经信号间统计依赖性，丘脑功能障碍涵盖导致病理性网络构建的结构异常、连接模式改变及电生理异常。本综述旨在综合TLE中涉及丘脑核团的结构、功能及电生理改变证据，重点关注核团特异性贡献、亚型依赖的网络表型及丘脑皮质功能障碍的新兴系统水平模型。
方法
本研究遵循PRISMA框架开展系统性文献检索、筛选与报告。检索数据库为PubMed与Google Scholar，时间范围为1996年1月至2025年11月，检索词组合医学主题词（MeSH）与自由词：（“Temporal Lobe Epilepsy” OR “TLE”）AND（“Thalamus” OR “Thalamic nuclei”）AND（“Connectivity” OR “Structural Connectivity” OR “Functional Connectivity” OR “Diffusion Tensor Imaging” OR “Resting-state fMRI” OR “SEEG” OR “Stereo-electroencephalography” OR “Magnetoencephalography” OR “Network”），仅纳入英文研究。鉴于方法学异质性及综述的整合性质，未进行正式偏倚风险评估。
纳入标准为：原创性同行评审人类研究，研究对象为TLE患者；研究涉及丘脑结构异常、结构连接、功能连接、代谢或电生理改变；研究报告丘脑核团受累或丘脑皮质网络发现；研究方法学与临床信息足以解读。排除标准包括：仅关注颞叶外癫痫综合征；综述、社论、信件、会议摘要或孤立病例报告；仅涉及动物模型；缺乏丘脑受累的具体信息；方法学描述不足。混合癫痫人群研究仅在可单独提取TLE特异性结果时予以保留。
经去重后，由研究人员独立筛选标题与摘要，对潜在相关研究进行全文评估，分歧通过讨论达成共识，研究筛选流程总结于PRISMA流程图。数据提取变量包括研究设计、样本量、TLE亚型、成像或电生理模态、涉及的丘脑核团、主要结构/功能/代谢发现及连接与网络水平观察指标，重点识别跨研究的汇聚性发现、不一致证据及方法学异质性。由于研究人群、成像模态、电生理方法、分析流程及结局指标的显著异质性，无法进行定量合成，故采用定性整合合成方法。结果按以下维度组织：结构丘脑改变、结构连接异常、功能连接改变、电生理发现、网络水平组织与系统水平整合。特别关注TLE-MTS与TLE-MRIneg的差异及跨模态的汇聚性与不一致性。最终28项研究纳入定性合成，其中20项研究提供了丘脑受累的详细核团特异性结构、功能或电生理特征，构成结果部分整合分析的核心研究，其余报告部分体积、扩散、代谢或网络水平发现但缺乏全面核团特异性表征的研究用于背景化跨模态的汇聚与不一致证据。
结果
结构丘脑改变
多模态结构MRI研究汇聚性表明，TLE中前丘脑核、内侧背核及枕核存在选择性受累，异常的范围与分布因癫痫亚型、病程及偏侧化而异。
TLE-MTS：该类患者一致表现为广泛的丘脑萎缩，尤其累及前丘脑核（ANT）、内侧背核（MD）及枕核，且结构异常常与海马CA1区萎缩、边缘皮质变薄及病程相关，支持超越内侧颞叶结构的进行性网络水平变性。近期高分辨率分区研究进一步证实ANT在TLE-MTS中的优先易感性，研究显示同侧及对侧ANT萎缩伴随海马-ANT结构连接降低，且上述改变与病程及发作负荷相关，提示丘脑-颞叶通路随时间推移呈进行性破坏。大尺度结构分析（如ENIGMA-Epilepsy研究）也报告双侧皮下异常超出致痫颞叶，强化了TLE作为分布式网络疾病而非局灶性海马病变的概念。
TLE-MRIneg：与TLE-MTS相比，TLE-MRIneg的丘脑异常通常更局限且异质性更高。部分研究观察到外侧背核的有限受累，也有研究发现内侧丘脑选择性受累而前核相对保留。这提示TLE-MRIneg可能代表一种独特的网络表型，其特征为结构变性程度较轻但丘脑-颞叶组织结构改变，但相关证据受队列异质性限制，仍需更大样本验证。
偏侧化相关发现：多项研究识别出丘脑受累的不对称性：左侧TLE常伴更显著的丘脑萎缩及代谢功能障碍，尤其累及内侧及后部丘脑核团；功能与结构网络研究也显示左侧TLE的皮下整合降低及枢纽组织改变较右侧TLE更广泛，提示丘脑皮质网络组织与易感性可能存在半球差异。
结构连接异常
扩散张量成像（DTI）与束踪研究一致显示TLE中丘脑-颞叶白质通路受损，但异常的解剖分布与严重程度存在研究间差异。TLE-MTS中常观察到丘脑-颞叶通路各向异性分数降低及平均弥散率升高，且与执行功能障碍、病程及广泛边缘网络异常相关。部分研究还报告尽管发作起始于单侧，仍存在双侧白质改变，支持弥漫性网络受累。高分辨率束踪研究进一步揭示亚型特异性断连模式：TLE-MTS存在海马-ANT结构连接降低，而TLE-MRIneg的改变更局限于腹侧及内侧丘脑通路。尽管丘脑-颞叶断连的证据较为汇聚，但扩散研究的方法学异质性（包括束路重建方法、分区策略及患者选择标准的差异）仍需关注。
功能连接改变
静息态功能连接：rs-fMRI研究一致显示TLE中丘脑皮质功能连接改变，尤其涉及边缘、感觉运动、默认模式及前额叶网络。ANT与海马区间连接降低是跨研究可重复最高的发现之一，此外还观察到内侧背核及枕核的整合异常，提示丘脑枢纽在大尺度皮质网络中的组织破坏。图论分析进一步显示丘脑子网模块化分离降低、枢纽中心性改变及大尺度同步化增强，但连接改变的方向并非一致，部分研究报告丘脑皮质整合增强，可能反映适应性代偿重组或病理性同步化。
动态功能连接：动态连接分析提示TLE中丘脑功能障碍具有时间变异性与状态依赖性。频率特异性电生理与成像研究显示丘脑皮质相互作用变异性降低、α频段连接改变，且颞叶-丘脑同步化在癫痫放电前呈短暂增强。SEEG研究揭示发作演变过程中的动态变化：早期皮质向丘脑招募，随后丘脑在发作传播与终止过程中进行性参与。
代偿性网络重组：并非所有功能改变均为病理性。部分研究发现前额叶、后扣带回及楔前叶连接增强，可能反映为维持认知功能的代偿性网络募集，提示丘脑皮质系统中病理性同步化与适应性网络可塑性共存。
电生理证据
电生理研究进一步支持丘脑核团在TLE发作传播、同步化及终止中的核心作用。SEEG、MEG及诱发电位研究证据表明，丘脑受累是动态演变的过程，贯穿发作全程。SEEG研究显示ANT常在发作传播期被招募，尤其在内侧颞叶癫痫中，丘脑激活可在海马受累后迅速发生，与ANT参与大尺度边缘同步化、促进颞叶边缘环路传播的假说一致。不同丘脑核团的功能角色存在差异：ANT招募与发作传播及同步化密切相关，而枕核激活则与发作终止及后部皮质同步化模式调节相关，这种核团特异性功能分化强化了丘脑对癫痫的贡献取决于其独特的解剖与功能网络归属。MEG研究识别出异常的频率依赖性丘脑皮质同步化，尤其涉及α及β频段振荡活动，其同步化模式异常与网络分离受损及大尺度耦合增强相关，提示皮质兴奋性调节异常。高频体感诱发电位研究进一步显示TLE患者丘脑皮质传递异常及抑制调节受损，支持皮下功能障碍超出致痫颞叶。总体而言，电生理发现支持丘脑是发作动力学的主动参与者而非被动中继结构，但丘脑招募的时机、偏侧化及核团特异性模式仍存在研究间异质性。
术后丘脑重塑
新兴纵向证据表明，TLE成功手术后丘脑异常可出现部分术后重组。近期成像研究显示颞叶切除术后丘脑皮质连接及网络拓扑结构呈进行性改变，提示至少部分丘脑功能障碍反映动态网络重构而非不可逆结构损伤。术后病理性同步化降低及功能连接的部分恢复在边缘及默认模式网络中尤为明显，与癫痫活动驱动包含皮质与皮下结构的进行性网络水平重塑的假说一致，手术切除致痫通路可能促进超出颞叶本身的适应性重组。但目前术后研究数量有限，随访周期较短且患者人群异质性较高，术后正常化的程度是否取决于无发作状态、病程或术前网络完整性仍需进一步明确。未来需更多纵向多模态研究厘清丘脑异常主要反映不可逆神经退行性改变、代偿适应还是发作相关的动态网络改变。
网络水平整合与系统水平解读
跨结构、扩散、功能及电生理模态的证据一致支持TLE作为涉及核团特异性丘脑功能障碍的分布式皮质-皮下网络疾病的概念。汇聚性发现显示前丘脑核、内侧背核及枕核在部分重叠但功能独立的癫痫子网中优先受累，结构萎缩、白质断连、异常同步化及枢纽组织改变在多模态中均被观察到，共同支持大尺度丘脑皮质整合破坏。重要的是，丘脑异常不仅局限于直接海马连接，还涉及更广泛的皮质-基底节-丘脑环路，这类系统水平改变可能不仅促进发作传播，还参与TLE患者的认知障碍、注意调节受损及网络适应性降低。图论研究进一步提出丘脑是癫痫网络中的关键连接枢纽，其枢纽中心性改变、模块化分离降低及异常大尺度同步化可能促进癫痫活动在分布式皮质系统中的传播。同时，研究间存在显著的方法学与生物学异质性：成像流程、分区策略、癫痫亚型分类、发作偏侧化、病程及药物暴露的变异可能导致丘脑异常范围与偏侧化的不一致。TLE-MTS与TLE-MRIneg的差异尤为重要：前者通常表现为更广泛的结构变性与丘脑-颞叶断连，后者则可能表现为更隐匿但功能显著的网络改变，提示不同TLE表型可能涉及部分不同的丘脑皮质功能障碍机制。综上，现有证据支持TLE病理模型从以海马为中心向分布式网络模型的转变，其中核团特异性丘脑功能障碍参与致痫网络构建、发作传播及大尺度网络失调。
讨论
从海马中心到分布式网络模型
传统上TLE主要被视为以海马及邻近边缘区域为中心的病变，但本综述整合的证据日益支持更广泛的网络基础模型，涉及分布式皮质-皮下功能障碍。跨结构、扩散、功能及电生理研究均一致显示丘脑异常是TLE的反复出现特征，且这些改变常超出孤立的海马变性，涉及丘脑皮质组织、网络同步化及大尺度功能整合的广泛破坏。大型多中心研究（如ENIGMA-Epilepsy）进一步证实TLE存在超出致痫颞叶的双侧皮下及皮质异常；图论与连接研究也显示丘脑子网存在枢纽组织改变及模块化分离降低。这些发现共同推动病理模型从以海马为中心向系统水平模型转变，丘脑在其中参与发作传播、同步化及网络水平功能障碍。
核团特异性丘脑易感性
综述中最一致的观察之一是丘脑受累并非均匀，不同核团因其解剖连接与功能网络归属呈现优先易感性。ANT最一致地与发作传播及颞叶边缘同步化相关，其结构萎缩、海马-ANT连接降低及发作演变早期的招募共同支持ANT在癫痫边缘环路中的核心作用，这一发现也与日益增长的前丘脑神经调控临床需求高度相关。相比之下，MD更密切关联高阶认知与执行网络功能障碍，其异常与前额叶整合受损及大尺度网络组织改变相关，提示丘脑功能障碍不仅参与致痫，还可能介导认知损害。枕核的电生理与功能特征则部分独特，其参与发作终止及后部皮质同步化的证据提示其调节作用不同于ANT的发作传播相关活动。核团特异性功能成像还显示，前丘脑核主要参与记忆相关边缘环路，枕核与中央外侧核分别优先关联视觉空间-注意网络与觉醒网络。这些观察共同支持核团特异性丘脑功能障碍参与癫痫网络组织的不同环节，包括发作传播、同步化、认知障碍及代偿性重组。
TLE-MTS与MRI阴性TLE：不同网络表型
综述的重要发现之一是TLE-MTS与TLE-MRIneg的显著差异。TLE-MTS通常表现为更广泛的结构变性，累及前丘脑核、内侧背核及相关丘脑-颞叶通路，且与海马萎缩、病程及广泛边缘网络破坏相关，提示进行性网络水平变性超出内侧颞叶结构。相比之下，TLE-MRIneg的结构改变通常较轻，但功能与网络水平紊乱仍可检测到，这提示两者可能代表部分不同的网络表型而非单一病理连续体的不同阶段：TLE-MTS以更显著的结构变性为特征，而TLE-MRIneg可能以功能调节异常与网络同步化改变为主。但现有证据受限于样本量较小及方法学异质性，未来需多模态纵向研究明确这些表型反映的是不同病理生理机制还是共享网络功能障碍的不同表现。
研究异质性的来源
尽管跨模态证据存在显著汇聚性，但文献中仍存在重要的不一致性。方法学因素是变异的重要来源，包括成像采集协议、束踪方法、丘脑分区策略、图论流程及电生理记录方法的差异。患者人群的异质性同样关键，尤其是发作偏侧化、病程、发作频率、药物暴露及手术史的差异。丘脑分割方法的差异尤为值得关注：早期体积研究常将丘脑作为整体评估，而近期高分辨率分区研究可识别前、内侧背、枕核及板内核等不同核团的差异易感性。功能连接增强与降低的共存可能反映病理性同步化与代偿性网络重组的动态交互，TLE的功能异常并非静态过程，可能随疾病阶段、发作负荷及认知储备而变化。这些方法论与生物学异质性限制了研究的直接可比性，强调未来研究需采用标准化多模态方法。
临床意义与未来方向
本综述的发现对未来TLE的网络基础研究具有重要启示。首先，核团特异性丘脑受累的证据有助于改进癫痫网络表型的表征，丘脑结构与功能改变可能为疾病分层与治疗规划的生物标志物研究提供依据。其次，ANT在跨模态研究中的反复受累为靶向丘脑环路的神经调控策略提供了机制支持，但当前证据尚不足以确立明确的核团特异性生物标志物或治疗靶点，仍需更多纵向研究推动临床转化。第三，综述凸显了整合结构MRI、扩散成像、电生理学及网络分析的多模态策略的重要性，这类策略可提升对癫痫网络中结构变性、功能失调与电生理同步化交互作用的理解。未来研究尤其需要关注：标准化丘脑分区方法、纵向术后研究设计、大型多中心队列、电生理与神经影像数据的整合，以及TLE-MTS与TLE-MRIneg的直接比较。
局限性
本综述的解读需注意以下局限：首先，纳入研究在成像模态、电生理技术、分析流程及患者选择标准上存在显著方法学异质性，限制了直接定量比较与正式荟萃分析的可行性。其次，提供丘脑异常详细核团特异性表征的研究相对较少，尤其是MRI阴性TLE及术后人群的研究不足。第三，多数研究为横断面设计，限制了关于丘脑功能障碍的时间演变及其与疾病进展或发作控制关系的结论。最后，发作偏侧化、药物暴露、病程及手术史的变异可能导致研究间的不一致性。尽管存在上述局限，多模态的汇聚性证据仍支持丘脑皮质功能障碍在TLE分布式癫痫网络中的核心作用。
结论
本综述的证据支持TLE是一种涉及核团特异性丘脑功能障碍的分布式网络疾病，而非孤立的内侧颞叶病变。跨结构、功能及电生理模态的研究一致显示，前丘脑核、内侧背核、枕核及板内核是参与发作传播、认知障碍及网络重组的丘脑皮质网络关键组分。TLE-MTS与TLE-MRIneg的差异进一步提示存在不同的网络表型。尽管方法学异质性及核团特异性研究的不足仍是重要挑战，当前发现仍凸显了多模态方法对解析丘脑皮质功能障碍的价值，可为未来TLE的网络基础研究提供参考。
