《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：Cytokine-mediated immune-to-brain signaling in neural circuit disorders
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神经炎症已被证实是神经发育及精神障碍中神经环路功能障碍的核心驱动因素。除经典神经免疫病理改变外，累积证据表明，系统性炎症状态——包括感染、代谢功能紊乱、应激或外周免疫激活所诱发的状态——可对脑发育与功能产生深远且持久的调控。细胞因子作为外周至中枢免疫通讯的关键
神经炎症已被证实是神经发育及精神障碍中神经环路功能障碍的核心驱动因素。除经典神经免疫病理改变外，累积证据表明，系统性炎症状态——包括感染、代谢功能紊乱、应激或外周免疫激活所诱发的状态——可对脑发育与功能产生深远且持久的调控。细胞因子作为外周至中枢免疫通讯的关键分子介质，以时空限制性方式精准调控小胶质细胞的活化。炎性体依赖性信号通路，尤其是NLRP3的激活及随后的细胞因子释放，在神经炎症期间小胶质细胞状态的塑造中发挥核心作用。本文整合了当前关于系统性炎症与小胶质细胞因子信号程序的关联证据，并探讨此类级联反应如何调控突触发育、精细化修剪及环路功能。尽管突触修剪与细胞因子介导的小胶质信号共同参与了环路重构，但研究人员着重强调细胞因子驱动的小胶质状态扩增是将系统性炎症与神经环路不稳定性联系起来的核心机制。研究人员同时指出，特定细胞因子可不依赖小胶质中介，直接作用于神经元群体，以环境依赖性方式调控突触效能与环路兴奋性。最后，研究人员评估了系统性炎症致脑功能障碍的相关机制，并展望了新兴转化方向，包括靶向细胞因子的药物及免疫调节剂在神经精神干预中的老药新用潜力。
引言
传统观念认为影响脑发育与功能的炎症状态仅源于局部神经免疫失调，但近年流行病学与实验证据表明，外周免疫激活引发的短暂或慢性系统性炎症可重编程突触组织结构与神经环路功能，这要求研究范式从脑中心模型转向整合视角，明确外周免疫信号在中枢神经系统内的解码与放大机制。既往神经免疫研究多聚焦于小胶质细胞通过发育期修剪塑造突触连接的活动依赖性机制，但该范式难以解释短暂或局灶性免疫扰动如何转化为突触功能与环路动力学的持续性、状态依赖性改变。多数神经精神疾病并非以固定结构缺陷为特征，而是表现为症状波动及突触传递与可塑性的情境依赖性损伤，提示存在可反复响应持续免疫信号的突触调控机制。系统性炎症可通过循环细胞因子、血脑屏障的神经血管与内皮信号、迷走神经与体液通路，以及血管周围免疫细胞交互等多条重叠途径与脑通讯，这些通路使外周免疫信息能以时间动态性与解剖局限性进入中枢神经系统，诱导时空限制性小胶质状态转换，决定突触与环路损伤的易感区域与时间窗。在此框架下，小胶质细胞应被概念化为信号整合者，而非独立的突触雕刻者，其将系统性炎症输入转化为局部细胞因子程序、吞噬活性及突触功能调控，细胞因子则是决定环路维持稳态精细修剪或转向病理性失稳的核心分子语言。本综述聚焦代表性细胞因子程序，解析系统性至中枢的信号转导如何重编程小胶质状态，重点关注炎性体依赖机制等细胞因子信号通路在不同生物学背景下如何破坏突触成熟与环路平衡，提出细胞因子作为环路整合的扩增节点，其引发的突触结局——无论是过度修剪还是受体水平增强——均由炎症信号的情境依赖性整合决定。
小胶质状态的时空重编程：从稳态向易感状态的切换节点
小胶质功能紊乱——包括异常细胞因子信号、吞噬失衡及状态依赖性功能重塑——是连接系统性炎症与重度抑郁障碍、焦虑、孤独症谱系障碍及精神分裂症等疾病环路易感性的核心细胞机制。小胶质细胞具有显著的时空与免疫异质性，不同脑区的基线形态与免疫张力存在差异，这种异质性并非伴随现象，而是提供了发育、稳态及疾病状态下的情境依赖性功能谱，构成区域与时间特异性的易感性基础。空间多样性不仅存在于皮质与皮质下区域，还延伸至小脑等结构，其转录程序与邻近依赖性特征随年龄发生演变。系统性炎症输入并非均匀激活全脑免疫，而是以区域依赖性方式重编程小胶质状态，诱导从稳态向易感状态的特异性转换，该转换可沿三个轴定义：形态学重塑，以突起复杂度与树突状分支减少为特征；分子激活特征，包括特定系统性挑战下促炎细胞因子与溶酶体-吞噬标志物（如CD68）的诱导；微环境特异性状态重编程，表现为受局部微环境分隔的空间分辨蛋白质组或转录组特征。轻度系统性脂多糖暴露后的无偏映射显示，数十个脑区的小胶质敏感性存在差异，易感区域在无明显外周免疫细胞浸润的情况下优先诱导促炎细胞因子。地形学分析进一步表明，小胶质反应的强度与持续性存在显著区域差异，黑质网状部是炎症重塑尤为突出的位点，CX3CR1轴的局部消融可减弱此类区域性炎症轨迹，提示fractalkine轴是位点特异性激活的机制守门者。这种情境依赖性小胶质重塑不仅限于经典发育窗口：不可预测慢性轻度应激模型中，前额叶皮质、伏隔核、下丘脑、杏仁核及海马亚区的小胶质突起分支减少呈脑区与性别特异性，且不伴随小胶质密度变化。早期生活应激作为发育期系统性炎症损伤，通过应激激素与促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的持续升高作用于小胶质细胞，驱动区域特异性转录与吞噬功能转变，在海马与前额叶皮质尤为显著，此类重塑与树突及连接性改变平行，最终损害突触修剪与成熟，导致环路稳定性长期受损。人脑组织研究进一步证实，小胶质激活状态呈微环境分隔特征，而非全脑同步化。尽管高分辨率空间数据多来自阿尔茨海默病研究，但其为理解小胶质组织架构提供了概念与方法学模板：多重离子束成像显示小胶质蛋白组沿免疫激活谱分布，疾病易感性反映该谱内特定小胶质生态位的调控偏移；空间转录组学则揭示邻近依赖性免疫代谢重编程，代谢通路改变围绕病理标志物原位发生。此外，小胶质区域特异性重塑是精神病理的标志：精神分裂症死后样本显示，皮质灰质与皮质下白质的小胶质密度与形态存在区域模式化，提示激活特征的严格解剖局限性。综上，小胶质状态转换受严格的时空约束，系统性输入、应激源与局部微环境并非单纯激活小胶质，而是在特定生态位选择性重编程，这为免疫调节干预提供了关键时间窗。
小胶质突触调控的模式
小胶质突触调控涵盖从突触元件直接物理清除到细胞因子介导的突触信号调控的连续谱，这些模式并非互斥，而是代表机制可区分但生物学互联的调控层，共同塑造环路稳定性。第一种主要模式涉及补体相关标记与突触元件的吞噬清除：发育期补体成分（如C1q、C3）标记突触以供清除，实现活动依赖性环路精细修剪；在炎症或疾病相关条件下，该发育机制可被异常重新激活，导致病理性突触丢失，此时系统性免疫信号可能降低补体参与的阈值，将生理性修剪程序转化为适应性不良的环路衰减机制。第二种模式以细胞因子信号作为突触效能的动态调控者：细胞因子可在不诱导即刻结构清除的前提下，调控突触前释放概率、突触后受体组成及神经元内在兴奋性，此类效应可快速可逆，但持续细胞因子暴露可稳定改变的突触状态，最终影响环路成熟与长期连接性。值得注意的是，细胞因子信号处于小胶质突触调控的顶端：其不仅对神经元发挥直接功能效应，还作为上游守门者，在特定炎症条件下启动小胶质向突触清除的方向极化。因此，细胞因子程序为多样系统性输入转化为差异化突触结局提供了统一的分子基础，这一认知转变对理解短暂免疫扰动如何诱发持续性环路水平易感性至关重要。细胞因子对突触功能与结构的此类调控，为免疫扰动如何在多种神经发育与精神障碍中表现为环路功能障碍提供了机制解释，后续综述将聚焦定义突触易感性的细胞因子驱动机制，重点阐述小胶质如何整合与放大此类信号，同时兼顾绕过小胶质中介的直接细胞因子-神经元交互。
介导突触风险的炎症信号程序
多种代表性细胞因子通路汇聚于不同的小胶质程序，差异化影响突触稳定性与环路功能。IL-33是一种发育期调控的星形胶质细胞来源信号，通过ST2受体调控小胶质突触吞噬，决定中枢神经系统成熟过程中的突触数量。IL-33信号通过富集AP-1/FOS相关调控元件、上调清道夫受体MARCO重塑小胶质增强子景观，促进出生后精细修剪期的突触蛋白吞噬，MARCO缺失会导致兴奋性突触异常累积与癫痫易感性。同时，IL-33通过AKT依赖性线粒体重编程维持小胶质吞噬能力，该轴断裂会损害线粒体完整性，引发突触功能障碍与神经发育表型。但IL-33信号并非在所有情境下均促进突触消除：在围术期神经认知障碍模型中，其可调节小胶质状态，减少过度突触吞噬，恢复突触可塑性并改善认知功能，提示IL-33通过诱导小胶质向吞噬许可的重塑状态发挥作用，最终结局取决于炎症与发育背景。I型干扰素（IFN-I）信号定义了一种执行环路架构精细修剪的特殊小胶质状态：出生后早期皮质中，IFN-I应答小胶质参与完整神经元的吞噬，IFN-I受体信号缺失会损害吞噬溶酶体效率，导致DNA损伤神经元累积与兴奋性细胞过剩，表现为触觉过敏，将细胞因子介导的细胞水平清除与感觉环路成熟联系起来。与之相对，IFN-γ主要由浸润或边界相关T细胞产生，重编程脑内炎症性小胶质状态：CD8+ T细胞来源的IFN-γ诱导小胶质呈递抗原的上调与炎症信号通路激活，改变神经元网络动力学，减慢γ振荡并破坏协调环路活动，其并非突触消除的直接指令信号，而是驱动IFN应答小胶质状态，使神经环路对炎症扰动敏感。IL-4在出生后关键窗口抑制小胶质依赖的小脑修剪，其信号缺失会导致病理性颗粒细胞累积、持续性环路改变及类似注意缺陷多动障碍的冲动多动行为，提示小胶质向消除或抗消除方向的转换决定了特定的神经发育易感性。TNF-α是突触效能与环路稳定性的动态变阻器：低浓度促进AMPA受体富集，高浓度增强抑制性传递；小胶质作为稳态守门者限制TNF-α诱导的电位增强持续时间，小胶质耗竭会使此类突触偏移持续化，丧失环路正常化能力。生理状态下，星形胶质细胞通过谷氨酸能信号感知神经元活动降低，以核因子-κB依赖方式增加TNF产生，驱动稳态突触可塑性；在应激敏感环路中，反应性小胶质驱动的持续TNF-α信号是突触增强与焦虑样行为的诱导与维持所必需的。此外，小胶质来源的TNF-α还调控睡眠期间的抑制性突触强度，塑造记忆巩固所需的慢波活动。IL-6是连接外周免疫激活与微胶质炎症张力及环路易感性的系统性炎症启动子：其不仅通过免疫细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）经典信号通路发挥作用，还可通过反式信号通路——IL-6与可溶性IL-6R形成复合物激活表达gp130的细胞（包括神经元与内皮细胞）——发挥效应，后者是神经血管功能障碍的主要驱动因素。IL-6通过塑造小胶质炎症张力与神经元兴奋性调控突触功能，慢性或过量信号会破坏突触可塑性、损害学习记忆，而短暂或发育受限的信号可产生许可甚至适应性效应；发育期异常IL-6暴露会改变小胶质成熟与突触精细修剪，导致类似神经发育易感状态的长期环路改变，其并非通过显性吞噬修剪，而是通过启动小胶质炎症状态、降低免疫或应激挑战下突触与环路失稳的临界阈值发挥作用。IL-17A在慢性神经病理性疼痛模型中，通过上调金属还原酶STEAP4与铜转运体CTR1促进小胶质铜积累，触发线粒体氧化应激并激活补体通路，导致过度的小胶质突触吞噬、突触丢失与海马依赖性认知缺陷，铜螯合或IL-17A中和可减轻此类损伤，确立了IL-17A驱动小胶质代谢失调与病理性突触消除的因果关联。转化生长因子-β（TGF-β）则与促炎细胞因子的效应相反，通过自分泌方式维持成年小胶质的稳态转录程序，其信号轴断裂会驱动失稳态的疾病相关小胶质状态，伴发认知损伤，是界定小胶质从稳态向易感性转换阈值的关键反向调控信号，决定神经环路对细胞因子驱动失稳的许可程度。
NLRP3–IL-1轴：病理性扩增与环路失稳
NLRP3炎性体是细胞因子扩增枢纽，可将短暂免疫信号转化为持续性环路失稳。NLRP3与ASC（含CARD域凋亡相关斑点样蛋白）、pro-caspase-1组装后，促进pro-IL-1β与pro-IL-18的成熟，同时通过膜透化与细胞因子释放增强等反馈机制维持局部炎症张力。慢性应激可通过反复的外周免疫信号输入激活内侧前额叶皮质（mPFC）小胶质的NLRP3炎性体，诱导ASC斑点形成与caspase-1激活，导致IL-1β持续产生，将短暂炎症输入转化为应激敏感皮质边缘环路的稳定细胞因子张力。mPFC小胶质NLRP3慢性激活会升高细胞外IL-1β水平，与异常谷氨酸能传递及焦虑样、重复样行为相关，阻断IL-1R1可逆转此类表型。除直接调控神经元兴奋性外，小胶质NLRP3炎性体还可激活神经胶质网络内的炎症信号传播，通过非细胞自主机制 destabilize 环路：慢性应激下，小胶质NLRP3激活将邻近星形胶质细胞重编程为神经毒性反应状态，为树突变性及抑郁样行为功能障碍创造许可微环境，且该重编程严格依赖小胶质而非星形胶质细胞自身的炎性体活性，确立NLRP3为胶质间信号的上游协调者。此外，NLRP3依赖的IL-18成熟也与应激相关突触及环路功能障碍相关，升高的IL-18信号参与调控兴奋性传递改变与抑郁样行为，提示炎性体激活可启动多个汇聚于慢性炎症状态下环路易感性的细胞因子输出。
IL-1β是NLRP3下游的核心突触效应分子，可直接调控神经元受体功能与环路兴奋性，而小胶质IL-1R1信号同时约束发育期修剪程序，使IL-1R1信号对突触稳定性发挥双向调控：病理状态下IL-1β升高可直接增强神经元NMDA受体（NMDAR）功能，mPFC中IL-1β通过IL-1R1依赖方式增强第V层锥体神经元的NMDAR介导兴奋性电流，升高NMDAR/AMPAR比值并延长NMDAR依赖性兴奋性突触后电流（EPSC）衰减动力学，增加前额叶环路兴奋性驱动，伴发重复样行为与焦虑相关表型，阻断IL-1R1即可同时逆转突触增强与行为缺陷。除皮质环路外，IL-1β还可直接作用于表达IL-1R1的神经元群体调控行为状态：中缝背核的IL-1β信号驱动全身性炎症期间的自我社交退缩；而发育期IL-1R1信号不足会损害小胶质依赖的突触吞噬，导致突触过度累积与孤独症样行为改变，部分通过小胶质mTOR信号失调介导，此类易感性源于修剪稳态破坏而非过度兴奋。综上，IL-1通路通过两种互补模式 destabilize 环路：信号不足导致发育期修剪失衡，信号过量导致受体水平兴奋性增强；在炎性体激活的病理状态下，NLRP3驱动的IL-1β扩增使该轴向持续性过度兴奋与应激相关行为紊乱偏移。
超越小胶质中介的直接细胞因子-神经元信号
尽管小胶质是脑内细胞因子信号的主要来源与放大器，但炎症细胞因子并非仅通过小胶质中介发挥作用。部分细胞因子可在小胶质扩增下游发挥作用（如IL-1β的神经元效应），也可通过不依赖小胶质预激活的通路，由外周免疫激活产生的细胞因子直接作用于表达受体的神经元群体，调控环路兴奋性与行为状态。脑膜γδ T细胞是脑边界稳态下的IL-17A来源，皮质谷氨酸能神经元的IL-17受体信号在稳态下调控焦虑样行为；在神经发育障碍模型中，炎症诱导的体感皮质神经元IL-17A信号足以挽救社交缺陷，而神经元IL-17RA缺失会消除该行为正常化效应。此外，升高的IL-17A与IL-17C可增强基底外侧杏仁核中表达异源二聚体IL-17RA/IL-17RE受体复合物的神经元的内在兴奋性，导致焦虑样行为结局，而IL-10对该神经元群体发挥相反效应，此类作用均通过直接细胞因子-神经元交互介导，而非小胶质激活或突触消除。IL-6同样可在特定炎症条件下直接作用于神经元环路：多个脑区神经元表达IL-6R复合物组分，使其可在不依赖小胶质放大的情况下调控神经元兴奋性与突触传递；应激与系统性炎症模型中，IL-6信号改变谷氨酸能与抑制性平衡，参与调控情感与认知行为，且其神经元效应无需小胶质内的炎性体预激活，可通过体液与神经血管途径进入脑内直接作用于受体表达神经元，属于可绕过小胶质放大步骤、直接调谐环路兴奋性的细胞因子类别。
脑疾病中靶向细胞因子驱动的免疫扩增
IL-1β驱动的神经炎症与NMDAR功能亢进与神经精神障碍的核心行为维度相关，小胶质特异性NLRP3D301N慢性炎性体激活模型中，mPFC内IL-1β依赖的NMDAR介导兴奋性传递增强与重复及焦虑样行为存在因果关系，IL-1受体拮抗与直接NMDAR阻滞可逆转重复行为，但对焦虑样表型仅部分改善，提示不同环路对IL-1依赖性兴奋的敏感性存在差异，存在领域特异性行为易感性。内源性IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）是IL-1信号的生理制动器，其重组形式阿那白滞素已用于风湿与自身炎症性疾病，但受体亲和力适中与药代动力学特性限制（尤其是中枢神经系统穿透能力有限）制约了其对抗持续性神经炎症扩增的能力。工程化新一代IL-1Ra变体通过增强IL-1R1结合亲和力与抑制效力，可在远低于野生型IL-1Ra的浓度下抑制IL-1β诱导的炎症信号并逆转NMDAR功能亢进，为脑穿透性IL-1靶向生物制剂的开发提供了概念验证。除IL-1Ra外，直接中和IL-1β的单克隆抗体（如卡那单抗）或细胞因子捕获（如利纳西普）可通过靶向效应细胞因子本身，在不破坏上游免疫感应与生理性突触可塑性的前提下抑制病理性扩增。未来治疗策略需从广谱免疫抑制转向细胞因子精准范式，依据炎症状态与小胶质易感性对患者分层，针对具有特定细胞因子依赖性环路失调的亚群开展靶向干预，优化IL-1靶向生物制剂有望在不产生直接NMDAR拮抗不良反应的前提下，减轻免疫驱动的谷氨酸能过度激活。上游抑制炎性体（如NLRP3抑制剂MCC950、caspase-1阻滞或P2X7拮抗）可从源头中断免疫扩增，在下游细胞因子程序完全激活前阻止适应性不良环路状态的稳定。
TNF-α作为状态依赖性突触增益调谐分子，是免疫干预的合理靶点。多种TNF靶向生物制剂（如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）已广泛用于系统性炎症性疾病，但直接用于原发性脑疾病仍面临挑战。心境障碍的人体研究显示，英夫利昔单抗治疗难治性抑郁的随机试验虽未显示总体疗效，但在基线炎症标志物升高的患者中观察到症状改善，支持免疫分层而非全诊断覆盖的治疗模型。但TNF-α在稳态可塑性中的双重角色及现有生物制剂的中枢穿透限制，要求开发更具选择性、情境感知的TNF信号调节剂。
IL-6信号连接外周炎症状态与小胶质启动及环路易感性，为神经精神领域的通路靶向提供了机制依据。托珠单抗作为靶向IL-6R的人源化单克隆抗体，通过阻断IL-6R广泛抑制经典与反式信号通路，虽未获批用于中枢神经系统疾病，但现有证据表明其可改善慢性炎症人群的负性情感症状，直接关联炎症负荷与神经状态。但IL-6在脑发育中的多效性与时间敏感性功能提示，广谱通路抑制可能破坏适应性过程，且生物制剂的脑实质穿透限制模糊了直接环路调控与间接外周张力正常的界限。选择性调控IL-6反式信号是分离病理与生理IL-6作用的合理策略：可溶性gp130Fc融合蛋白可选择性中和IL-6反式信号，保留经典信号，其衍生药物olamkicept已在II期临床试验中显示出良好安全性与有效性，这种环路精准策略可在不抑制免疫防御所需适应性细胞因子功能的前提下减轻突触易感性。
IL-17轴因可同时调控神经元兴奋性与小胶质依赖的突触重塑，成为极具吸引力的靶点。多种靶向IL-17通路的生物制剂已获批用于系统性炎症性疾病，包括抗IL-17A单抗（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）、抗IL-17RA单抗（布罗利尤单抗）及上游IL-23信号调节剂（如乌斯奴单抗、抗IL-23 p19单抗），在临床环境中实现了IL-17驱动炎症程序的持久抑制。临床前研究进一步表明，IL-17A可直接作用于表达IL-17受体的皮质与边缘神经元调控环路功能，塑造焦虑样行为与社交互动。但临床转化仍需严格的患者分层，因IL-17信号对屏障组织的宿主防御至关重要，需依托环路相关生物标志物的精准策略识别最可能从IL-17定向干预中获益的亚群。
结论与展望
系统性炎症状态可慢性重校准脑免疫生态位，推动小胶质从稳态监测向扩增程序偏移， destabilize 突触成熟与环路平衡。细胞因子并非单纯的炎症副产物，而是作为环路整合的扩增节点，以情境与时间依赖性方式精细调谐突触增益、兴奋-抑制平衡及行为设定点，这为短暂外周扰动如何诱发持续性神经精神易感性（即使无明确结构性损伤）提供了机制解释。治疗层面，需将范式从广谱免疫抑制转向针对分层亚群的、状态 informed 的免疫-环路耦合干预。最终，细胞因子生物学、环路机制与结构蛋白质工程的融合是实现复杂脑疾病精准免疫调节的必要条件。现有IL-1、TNF、IL-6抑制剂提供了临床先例，但成功转化至脑疾病需要兼具更高选择性（保留生理性细胞因子功能）、生物标志物引导的分层策略及确保稳健中枢神经系统靶点占据的递送方案。人工智能辅助建模与AlphaFold驱动的结构预测加速了结构导向蛋白质工程的发展，例如高亲和力IL-1Ra的理性设计证明，增强的抑制效力可弥补中枢穿透的局限。结合受体介导的血脑屏障转运与局部激活生物制剂的进展，这些发展为细胞因子生物学、环路机制与结构设计在神经发育及精神障碍精准免疫调节中的融合奠定了基础。
