《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Do microbiota rhythms influence cognitive performance? - A narrative review
肠道微生物群表现出昼夜振荡，这些振荡日益被认为是宿主生理（包括脑功能）的重要调节因子。越来越多的证据表明，微生物组成和活性的昼夜振荡可能在塑造认知表现中发挥作用。微生物群与宿主昼夜节律系统通过进食-禁食周期、光驱动的中枢时钟信号和外周代谢调节紧密互连，导致跨生理系统的协调节律性。这些节律的破坏（例如不规则进食模式或昼夜节律失调）与微生物谱改变和认知结果受损相关。微生物群衍生的代谢物，包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、色氨酸代谢物和胆汁酸，作为关键信号分子介导肠-脑轴内的通讯，并影响记忆、注意力和执行功能等过程。新出现的证据支持存在一个整合的微生物群-昼夜节律-认知轴，其中微生物节律性有助于调节神经和行为功能。尽管目前的发现指向微生物群节律与认知功能之间存在有意义的关联，但证据在很大程度上仍是间接和异质性的，表明微生物群与大脑之间的时间相关联系是复杂的且不易解释。本叙述性综述的目的是综合当前关于微生物群节律性、昼夜节律调节和认知功能之间关系的证据，重点关注可能的机制和潜在的临床应用。
1 肠道微生物群与昼夜节律简介
1.1 肠道微生物群——定义与功能
人类微生物群由多样且动态的微生物群落组成，包括细菌、病毒和单细胞真核生物，定植于身体的多个解剖部位。其中，胃肠道是密度最高且代谢最活跃的环境。肠道微生物群与宿主处于共生关系，并在维持生理稳态中发挥基础作用。肠道微生物群的关键功能之一是其代谢活性，它通过提供人类基因组未编码的酶能力来补充宿主生理，包括复杂膳食成分（如多糖和多酚）的分解以及必需维生素和生物活性化合物的合成。通过这些过程，微生物群产生广泛的代谢物，影响全身生物学功能。
1.2 肠-脑轴概述
肠道微生物群是肠-脑轴的核心组成部分，这是一个连接胃肠道和中枢神经系统的双向通讯网络。这种通讯通过神经、内分泌和免疫途径发生——包括迷走神经激活、微生物代谢物（如短链脂肪酸）的体循环以及免疫信号调节——使微生物活动能够在多个水平上影响宿主神经生理学。关键信号分子包括γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）和色氨酸衍生代谢物（如血清素），它们有助于调节外周和中枢神经系统。除了信号作用外，这些代谢物还作为重要的免疫调节剂。短链脂肪酸调节细胞因子产生和小胶质细胞活化，而血清素和GABA影响免疫细胞活性。通过这些整合途径，肠道微生物群影响脑功能的多个领域，包括学习、记忆、注意力、执行功能和情绪调节。这些认知过程依赖于完整的神经元信号传导、神经可塑性和神经免疫稳态，所有这些都受微生物衍生代谢物和免疫介质塑造。在生理条件下，宿主和微生物群维持称为“菌群平衡”（eubiosis）的平衡状态。微生物组成或功能的破坏（称为菌群失调（dysbiosis））可能导致肠道通透性增加和全身免疫激活，进而促进神经炎症过程，对神经元通讯、突触可塑性产生负面影响，并改变神经递质可用性，从而产生不利于最佳认知功能的条件。这种破坏还与宿主的昼夜节律系统相互作用，因为神经炎症可以改变时钟基因表达和睡眠结构，可能进一步损害多个领域的认知表现。
1.3 昼夜节律——基本概念
昼夜节律是人类生理的基本特征，反映了生物过程的时间组织。它们是具有大约24小时周期的内源性振荡，可预测的环境变化响应中协调睡眠-觉醒周期、代谢、激素分泌和体温等功能。哺乳动物中的昼夜节律系统由几个相互依赖的结构组成。主昼夜节律时钟位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），它协调组织中的外周时钟，从而调节行为和体液节律。由于其位置，SCN通过视网膜神经节细胞接收光输入，这些细胞传递光衍生信号，作为中心时钟的主要同步线索。反过来，外周时钟受来自SCN的多种内源因素调节，包括自主神经支配、内分泌信号、温度和局部信号。在细胞水平上，这些节律通过一个高度复杂的内部转录-翻译机制网络调节，维持其振荡性质并确保其精确的时间功能。每个个体表现出不同的睡眠类型（chronotype），反映其偏好的睡眠和活动时机。睡眠类型受许多因素影响，包括年龄、性别、轮班工作以及活动和休息模式的改变。值得注意的是，核心昼夜节律时钟基因的多态性与个体间和种族间的睡眠类型差异相关，表明遗传因素对人类昼夜节律相位偏好的贡献。在这种情况下，昼夜节律失去彼此之间以及与环境的适当同步，导致生物过程破坏的状态被定义为昼夜节律失调（chronodisruption）。昼夜节律失调与一系列疾病状况有关，是神经和代谢功能障碍的重要风险因素。最近的证据表明，肠道微生物群也表现出昼夜动力学，微生物组成和代谢活动存在每日波动。这些节律与宿主的内部生物钟密切相关，并受进食模式和光-暗周期等环境因素调节。因此，认知表现是一个特别相关的焦点，因为它对昼夜节律时间敏感，并可能反映肠-脑轴内微生物相关信号的功能后果。总之，肠道微生物群和昼夜节律代表了在两个基本调节系统，在多个层面上塑造宿主生理。尽管传统上是分开研究的，但越来越多的证据表明这些系统紧密相连。理解它们的相互作用为探索时间和微生物活动如何共同影响脑功能并在整个生命周期中塑造认知过程提供了概念框架。本叙述性综述旨在综合当前关于肠道微生物群、昼夜节律和认知功能之间双向相互作用的证据，重点关注潜在机制及其对认知健康的潜在实际意义。
2 材料与方法
对科学文献进行了检索，使用PubMed和Web of Science，涵盖2000年至2026年的出版物。检索词包括与肠道微生物群、微生物衍生代谢物、认知功能和昼夜节律相关的关键词组合，并辅以与神经生理调节、睡眠和微生物群-肠-脑轴信号相关的术语。初步检索产生约3526条记录。其中，1132条在数据库层面因无法获取全文而被排除，留下2394条记录用于进一步筛选。去除重复后，根据预定义的资格标准筛选标题和摘要。最终共有121篇出版物被纳入本叙述性综述。如果研究检查了肠道微生物群与昼夜节律和/或认知功能之间的关系，并报告了以下至少一种结果：肠道微生物群组成或活性、昼夜节律参数（如睡眠、睡眠类型、昼夜节律对齐）或认知结果（包括记忆、注意力和执行功能），则被视为合格。包括临床前和临床研究设计——包括观察性研究、随机对照试验、干预研究以及相关的系统评价和荟萃分析。如果文章不是英文发表、缺乏原始数据或未直接解决微生物群-昼夜节律-认知轴，则被排除。
3 微生物群如何影响昼夜节律及反之亦然？
3.1 肠道微生物群的昼夜节律
新兴研究表明，肠道微生物群有自己的昼夜节律。在小鼠中，肠道菌群的周期性变化影响了所有主要门类。在夜间进食期间，厚壁菌门（Firmicutes）物种的比例达到峰值，并在白天禁食期间降至最低。相反，拟杆菌门（Bacteroidetes）和疣微菌门（Verrucomicrobia）物种在白天禁食期间达到峰值，并在夜间进食期间减少。这些周期性波动伴随着微生物环境多样性的变化，随进食而增加，随禁食而减少。这些发现表明，微生物群的昼夜节律可能取决于消耗时间。此外，不仅微生物组成经历周期性波动，其功能也是如此。在小鼠中，在暗期，参与能量代谢、DNA修复和细胞生长的功能更有利地执行，而在光期，参与解毒、运动和感知环境的途径更为普遍。重要的是，宿主昼夜节律时钟被发现对于产生肠道微生物群的昼夜振荡至关重要，主要是通过调节进食节律。昼夜节律破坏（如慢性时差）导致进食行为改变、微生物节律性丧失和菌群失调，进而促成代谢功能障碍。这些发现表明，微生物振荡主要由消耗时间控制，而不是特定的光-暗周期。一致地，短链脂肪酸（SCFAs）——由微生物产生的代谢物——也在肠道中表现出明显的昼夜振荡，关键代谢物（如乙酸盐和丁酸盐）的浓度显示出与小鼠进食周期相关的昼夜波动。观察到的微生物组成和代谢物产生的临时波动指向一个复杂的调节网络，支撑着肠道微生物节律性。几个因素促成肠道微生物节律性的调节，包括营养和环境因素、宿主昼夜节律调节和生理状态。尽管该领域的研究大多基于动物研究，但也有人体研究的证据。在人类中，对1943名受试者的分析显示微生物群组成的昼夜波动，夜间拟杆菌门丰度较高，白天厚壁菌门丰度较高。总的来说，这些发现表明肠道微生物组成和功能表现出由进食节律和宿主昼夜节律调节塑造的日间变异。然而，大多数机制证据来自动物模型，微生物节律性在人类中的生理意义仍有待阐明。
3.2 昼夜节律和微生物群如何相互影响？
昼夜节律和肠道微生物群之间的关系是双向的，并跨越发育阶段。在动物模型中，急性睡眠剥夺破坏小鼠的昼夜节律，并伴有肠道微生物群失调、微生物多样性降低、短链脂肪酸产生受损，进而导致炎症和肠道屏障功能障碍。这种关系的方向性仍然知之甚少。肠道微生物群被认为是下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴节律性的调节因子。微生物补充破坏了脑昼夜节律信号和糖皮质激素振荡，而罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）的微生物群移植部分恢复了应激激素释放的正常时间模式，突出了微生物在昼夜节律应激调节中的因果作用。类似地，小鼠的睡眠去同步化与HPA轴调节受损有关，同时伴有微生物多样性破坏、拟杆菌门减少和厚壁菌门增加，导致菌群失调。因此，这些研究强调了HPA轴、肠道微生物群和昼夜节律破坏之间的潜在联系。然而，这些证据基于动物模型研究，需要在人体试验中确认。此外，最近的证据强调了褪黑激素和免疫信号作为连接昼夜节律与肠道微生物群动力学的额外介质。褪黑激素似乎作为宿主昼夜节律系统与肠道微生物群之间双向通讯的中心介质。产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）已被证明表现出运动性和群集的昼夜模式，这些模式被生理水平的褪黑激素增强，表明细菌节律性可以直接对宿主衍生的昼夜节律信号作出反应。在小鼠中，慢性睡眠限制导致结肠微生物群的核心和外周家族的昼夜节律丧失，这种效应被褪黑激素补充部分恢复，特别是在鼠乳杆菌科（Muribaculaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）内。除了褪黑激素介导的效应外，免疫途径代表了连接昼夜节律和肠道微生物群的另一个关键机制。免疫系统与睡眠密切相关，其激活（可能由菌群失调触发）影响睡眠调节。炎症介质如IL-6与微生物群之间的关系似乎是情境依赖的：虽然夜间IL-6升高与临床人群的睡眠质量较差相关，但在其他队列中，更大的微生物组多样性与更好的睡眠以及更高的IL-6水平相关，这表明IL-6可能根据生物体的生理状态发挥不同的作用。针对肠道微生物群的干预进一步支持其在昼夜节律调节中的作用。无菌小鼠表现出改变的昼夜节律性，这通过来自常规饲养小鼠的微生物移植部分恢复，表明肠道微生物调节宿主昼夜节律。重要的是，微生物群代谢物，如短链脂肪酸，也影响昼夜节律和肠道微生物群之间的关系。体外研究报告称，微生物代谢物，特别是短链脂肪酸，可以通过组蛋白脱乙酰酶3（histone deacetylase 3）依赖的表观遗传机制转移和同步肠道昼夜节律时钟，表明肠道微生物群可以调节宿主生物计时。总之，目前的证据支持宿主昼夜节律调节和肠道微生物群之间的双向关系，可能由进食模式、HPA轴活动、褪黑激素、免疫信号和微生物代谢物介导。然而，这些途径的方向和相对贡献在人类中仍不确定，因为大部分机制证据来自动物和体外研究。
3.3 人类中的昼夜节律-微生物群相互作用
人类研究为昼夜节律和肠道微生物群之间的双向关系提供了汇聚支持，尽管直接的因果证据仍然有限。跨发育阶段的观察数据显示，在成年人中，微生物群多样性与睡眠效率和总睡眠时间呈正相关，而在婴儿和学龄前儿童中，睡眠时间和效率与特定微生物分类群（包括双歧杆菌属（Bifidobacterium））相关。在失眠患者中，荟萃分析数据显示与健康对照组相比，α多样性降低和不同的β多样性特征，同时伴随着厚壁菌门与拟杆菌门比率的改变。在阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征（OSAHS）患者中，肠道微生物组改变与有益细菌减少和产生脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）的分类群增加相关。类似的微生物群改变——包括α多样性降低和促炎属（如大肠杆菌/志贺菌属（Escherichia/Shigella）、布劳特氏菌属（Blautia）和戴阿利斯特菌属（Dialister））丰度增加——在夜班工人中持续报道。一项研究发现短期睡眠限制后没有显著的微生物群变化，尽管其解释受到小样本量（n=11）的限制。基于干预的证据进一步支持微生物群调节与昼夜节律相关结果的相关性。一项荟萃分析表明，在轻度至中度压力的成年人中，每日摄入加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）CP2305可显著改善睡眠质量，而动物双歧杆菌乳酸亚种（Bifidobacterium animalis subsp. lactis）BLa80补充减少了睡眠起始潜伏期和日间疲劳，但没有改善整体睡眠质量。粪便微生物群移植在慢性失眠中显示出初步前景，一项真实世界研究报告失眠严重程度指数评分显著降低，同时微生物群组成发生转变。总之，人类数据支持昼夜节律破坏与微生物群改变之间的关联，并表明靶向微生物群的干预可能影响睡眠相关结果。然而，这些关系的因果方向及其潜在机制仍有待在充分有力的纵向人体试验中确定。
4 昼夜节律微生物群-宿主信号传导和认知功能中的微生物代谢物
微生物衍生代谢物代表了肠道微生物群日间代谢活动与宿主生理之间的重要联系，使得信号能够在肠道内局部传输并在进入循环后全身传输。关于认知功能，目前最强的证据涉及短链脂肪酸和色氨酸代谢的途径，而对于胆汁酸，现有数据更强有力地支持其在昼夜节律调节中的作用，而非直接调节认知过程。
4.1 短链脂肪酸（SCFAs）
短链脂肪酸（特别是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是经过最充分表征的微生物衍生代谢物，并已涉及昼夜节律调节以及脑相关过程。它们由不可消化膳食底物的细菌发酵产生，其生成取决于底物可用性、饮食和产生短链脂肪酸的分类群的存在。短链脂肪酸也可能影响昼夜节律调节，因为肠道微生物生成的短链脂肪酸通过类器官和小鼠模型中的组蛋白脱乙酰酶抑制剂依赖机制来引导肠上皮节律。它们的昼夜节律作用进一步得到小鼠盲肠短链脂肪酸浓度的昼夜变化的支持，给予短链脂肪酸后外周时钟的时间依赖性偏移，以及对结肠收缩力的节律效应。在人类中，据报道轮班工人的昼夜血浆短链脂肪酸振荡被破坏，他们饮酒。在睡眠剥夺模型中，较低的结肠丁酸盐伴随着记忆障碍，而丁酸盐给药改善了炎症反应和记忆缺陷，支持这样的观点：短链脂肪酸信号传导破坏可能导致睡眠丧失的认知后果。认知效应的证据在动物模型中最强。长期纤维剥夺减少了短链脂肪酸的可用性，并伴有记忆障碍、海马小胶质细胞活化、突触改变和肠道通透性增加。相比之下，高果胶饮食与海马神经炎症减少、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）增加以及乙酸盐介导的BDNF效应相关。人类证据仍然主要是观察性的。观察性研究已将较高的膳食丁酸盐摄入与老年人更好的认知联系起来，而改变的循环短链脂肪酸谱与HIV相关神经认知障碍和阿尔茨海默病相关认知障碍中的认知障碍相关。
4.2 色氨酸代谢物
色氨酸代谢代表了一个重要的微生物群-肠-脑信号轴，因为膳食色氨酸被分配在宿主血清素和犬尿氨酸相关途径以及微生物群衍生的吲哚途径中。肠道微生物通过产生生物活性色氨酸衍生物（包括具有芳香烃受体活性的代谢物）直接做出贡献，并且微生物产生的色氨酸代谢物可以通过这一途径改善肠道屏障完整性。这与肠-脑通讯相关，因为吲哚、吲哚-3-乙酸酯、吲哚-3-丙酸酯和色胺以剂量和细胞类型依赖的方式调节了肠和血脑屏障模型。其昼夜节律相关性更直接地得到证据的支持，即色氨酸代谢细菌和宿主肠道色氨酸代谢酶表现出昼夜节律性，并且微生物耗竭改变了肠道屏障功能和宿主色氨酸代谢的节律。这一时间维度进一步得到以下发现的支持：肠道微生物群通过上皮MyD88调节宿主褪黑激素产生，而源自色氨酸和苯丙氨酸的细菌代谢物被证明可诱导小鼠褪黑激素合成并延长睡眠时间。在昼夜节律破坏的小鼠模型中，来自受影响的小鼠的粪便微生物群再现了认知缺陷。还观察到色氨酸和5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan, 5-HTP）水平降低，并且在膳食色氨酸补充后注意到改善。一致地，不规则的光-暗暴露损害了识别和空间记忆，同时伴随着色氨酸-5-HT途径的失调，并且在5-HTP补充后识别记忆得到改善。脑相关效应的证据主要来自实验模型。由表达色氨酸酶的微生物产生的吲哚通过芳香烃受体在成年小鼠海马体中发挥神经生成效应，并且最近的工作已经确定了吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid, IPA）作为自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病小鼠模型中合理的候选代谢物。在这些模型中，IPA与异常的小胶质细胞突触修剪以及社会功能、海马抑制性突触传递和认知的恢复有关；在阿尔茨海默病模型中，其中一些效应被IPA补充或产IPA细菌 Clostridium sporogenes 的定殖所重现。人类证据仍然更有限且主要是关联性的，尽管肠道微生物色氨酸代谢物已与自闭症谱系障碍中的脑活动和症状严重程度相关联。
4.3 胆汁酸
胆汁酸形成了一个独特的微生物群修饰的代谢物类别，因为肠道细菌通过诸如7α-脱羟基作用（7α-dehydroxylation）（生成次级胆汁酸的关键步骤）等反应重塑胆汁酸池。除了它们在脂质消化中的作用外，胆汁酸还作为信号分子，通过法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）和武田G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）相关信号传导参与宿主受体途径，产生全身性代谢和信号后果。它们的昼夜节律相关性进一步得到小鼠研究的支持，这些研究表明肠上皮时钟在微生物代谢物产物（特别是短链脂肪酸和胆汁酸）中产生节律，并且昼夜节律破坏可以改变肠胆汁酸代谢的节律性。一致地，在健康男性中，循环胆汁酸显示出清晰的24小时变化，而这种时间组织在睡眠剥夺下被破坏，但直接联系到认知表现仍然缺乏。在人类中，慢性失眠与特定的肠道微生物和胆汁酸特征相关，尽管这些关系的因果方向仍未解决。将胆汁酸与认知联系起来的直接证据仍然有限，主要来自疾病相关环境。在阿尔茨海默病队列中，改变的血清胆汁酸谱与认知障碍相关，并且结合胆汁酸特征与认知状态、临床分期和淀粉样蛋白-β沉积相关。在衰老过程中，结合初级胆汁酸和氨的肠道吸收增加与认知能力下降有关，而在重度抑郁症中，异常的胆汁酸代谢与认知功能障碍的几个维度相关。进一步的机制支持来自雄激素剥夺疗法诱导的认知功能障碍小鼠模型，其中牛磺脱氧胆酸（taurodeoxycholic acid）补充改善了认知表现，并与海马TGR5和磷酸化细胞外信号调节激酶1和2（p-extracellular signal-regulated kinases 1 and 2, ERK1/2）信号增加相关。
4.4 其他相关微生物代谢物
除了短链脂肪酸、色氨酸代谢物和胆汁酸之外，几种其他微生物或微生物群依赖的代谢物已被提议作为微生物群-脑通讯的额外贡献者，尽管证据仍然有限且异质性。在最近原始研究中最直接支持的候选物是氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）、苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine, PAGln）、γ-氨基丁酸（GABA）相关微生物信号和一些酚类代谢物。人类的TMAO研究结果不一致。在中年和老年人中，血浆TMAO与记忆和流体智力呈负相关，而在基于人群的鹿特丹研究中，它与认知、神经影像标志物或痴呆发病率总体无关。然而，实验结果支持TMAO相关效应的生物学合理性。慢性TMAO暴露恶化了小鼠的记忆相关表现，并加重了血管性痴呆大鼠模型中的突触可塑性缺陷，同时在轻度认知障碍中也报告了较高的血浆TMAO，连同大鼠模型中TMAO相关的认知和突触改变。苯乙酰苯基谷氨酰胺是另一种微生物群依赖的候选物。它是通过膳食苯丙氨酸转化为苯乙酸的微生物转化，然后宿主结合而产生的，并且较高的血浆PAGln与3个月时的卒中后认知障碍前瞻性相关。GABA相关微生物信号是另一个相关途径。在小鼠中，两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）TMC3115增加了肠GABA并减少了焦虑相关行为，而GABA产生乳杆菌的安慰剂对照人类交叉研究减少了悲伤情绪的认知反应性，但没有改善客观认知表现。选定的酚类代谢物也可能相关。在老年人中，较高的尿微生物酚类代谢物评分与更好的额叶认知表现相关，而在老年小鼠中，尿石素A（urolithin A）抑制了年龄相关的记忆障碍并减少了炎症。对于上面讨论的一些额外代谢物，也报告了时间成分，尽管证据仍然有限且不均衡。在小鼠中，慢性睡眠限制增加了循环和脑TMAO，并伴有物体识别和新颖物体识别Y迷宫表现受损，而外源性TMAO进一步恶化了这些缺陷。在另一个睡眠剥夺模型中，短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）CCFM1025改善了新颖物体识别，并减轻了昼夜节律紊乱以及肠道GABA和其他微生物代谢物的转变，这与神经活性微生物信号对睡眠丧失认知效应的贡献一致。对于酚类代谢物，尿石素A保护免受睡眠剥夺诱导的小鼠认知障碍，而单独的工作表明它调节了肠上皮细胞中的BMAL1和PER2节律性，并减轻了炎症相关的昼夜节律失调。相比之下，将苯乙酰谷氨酰胺节律性与认知结果直接联系起来的证据仍然有限。
4.5 关于微生物衍生代谢物、睡眠和认知功能的人类证据
人类证据仍然有限，并且主要来自观察性研究。较高的膳食丁酸盐摄入与老年人更好的认知功能相关，而在HIV相关神经认知障碍和阿尔茨海默病相关认知障碍中报告了改变的循环短链脂肪酸谱。微生物色氨酸代谢物也与自闭症谱系障碍中的脑活动和症状严重程度相关。改变的胆汁酸谱与阿尔茨海默病的认知障碍、衰老过程中的认知能力下降以及重度抑郁症中的认知功能障碍相关。轮班工作和睡眠剥夺还分别与循环短链脂肪酸和胆汁酸节律的破坏相关，而慢性失眠与特定的肠道微生物和胆汁酸特征相关。关于其他代谢物的证据不太一致。在一些队列中，较高的TMAO浓度与较差的认知表现相关，而鹿特丹研究发现与认知或痴呆发病率没有总体关联。较高的PAGln水平与卒中后认知障碍前瞻性相关，而GABA产生乳杆菌的安慰剂对照交叉研究减少了悲伤情绪的认知反应性，但没有改善客观认知表现。微生物衍生代谢物可能连接昼夜节律微生物活动与宿主生理、睡眠调节和认知功能。最强的证据涉及短链脂肪酸和色氨酸代谢物，尽管大多数与认知相关的发现来自实验模型或观察性人类研究。胆汁酸似乎更一致地参与昼夜节律调节，而不是直接调节认知过程，而关于TMAO、PAGln、GABA相关化合物和酚类代谢物的证据仍然有限且异质性。需要进一步纵向和干预性人体研究以确定因果关系和临床相关性。
5 整合轴（微生物群-昼夜节律-认知）
虽然肠道微生物群、昼夜节律和认知功能之间的关系越来越多地被孤立研究，但它们整合到一个统一的、多层次系统中仍然不太明确。新出现的证据表明，这些领域并非独立运作，而是形成一个动态且相互关联的轴，其中时间组织、微生物活动和脑功能紧密对齐。理解这个整合框架对于解释一个领域的破坏如何跨系统传播并最终影响认知结果至关重要。
5.1 认知功能的昼夜节律调节
认知表现并非全天恒定，而是遵循由内源性生物节律和外部行为线索塑造的独特昼夜模式。注意力、工作记忆、执行功能和决策等过程表现出一天中的时间变化，反映了中央昼夜节律时钟以及全身外周振荡器的影响。在神经生物学水平上，昼夜节律对认知功能基础的多个系统发挥广泛调节作用。这些包括神经递质活动的节律性调节（特别是参与注意力和执行控制的多巴胺能和血清素能信号传导），支持学习和记忆巩固的突触可塑性过程的日内变化，影响唤醒和工作记忆表现的皮质醇等激素系统的振荡，以及决定神经元效率和皮层处理能力的脑能量代谢的昼夜节律调节。总的来说，这些机制有助于皮层兴奋性和网络水平通讯的日间波动，从而塑造全天的认知表现。昼夜节律失调——例如在轮班工作、时差或 irregular 睡眠-觉醒时间表期间经历的——与注意力下降、反应时间变慢、工作记忆受损和认知灵活性降低相关。重要的是，这些发现支持昼夜节律失调对脑功能的独立贡献，因为即使在睡眠持续时间和总清醒时间保持恒定的受控方案中，表现缺陷也会出现。荟萃分析证据进一步表明，在生物夜间，持续注意力、工作记忆和执行控制显著受损，汇集效应估计在校正睡眠持续时间和先前清醒后仍然显著。早期生活睡眠破坏代表了特别重要的昼夜节律失调形式。儿童期慢性睡眠限制或碎片化与注意力、工作记忆和执行功能受损，以及情绪调节改变和冲动性增加相关，新出现的证据表明这些效应可能通过改变前额叶和边缘系统的发育轨迹而持续到童年以后。傍晚暴露于蓝光波长会抑制褪黑激素分泌并延迟昼夜节律相位，导致睡眠质量受损和第二天的警惕性和持续注意力缺陷——这些效应似乎是继发于昼夜节律失调，而不是直接神经处理。总之，这些发现支持昼夜节律在认知功能中的基础作用。关键的是，许多通过昼夜节律时间塑造认知的神经生物系统——包括血清素能和多巴胺能信号传导、HPA轴节律性和突触可塑性——也受肠道微生物群活动影响。这种汇合将微生物群定位为决定日常认知表现电路中的潜在参与者，而不仅仅是昼夜节律功能的被动相关物。
5.2 微生物群作为脑功能的临时调节器
除了昼夜节律对认知的公认影响外，肠道微生物群本身在组成和代谢输出方面也经历显著的日间变化。这些振荡与宿主进食-禁食周期紧密耦合，表明微生物群可能作为一个额外的时间组织层，通过它昼夜节律信号到达大脑。微生物代谢物产生——包括短链脂肪酸和色氨酸相关化合物——在时间上与宿主昼夜节律时间和进食模式对齐。通过不规则进食、睡眠剥夺或光暴露对这种组织的破坏可能导致微生物信号与宿主生物计时的去同步，潜在地损害下游脑功能。实验证据支持这一模型。在动物研究中，昼夜节律破坏诱导微生物组成的改变以及代谢物产生的改变，这与增加的全身炎症、受损的肠道屏障完整性和神经免疫途径的激活相关。在一个里程碑式的研究中，来自睡眠剥夺供体的肠道微生物群移植到无菌受体小鼠中，再现了神经炎症变化以及学习和记忆缺陷。这种效应是通过Toll样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）炎症信号通路的激活以及促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF-α）、IL-1β和IL-6）的产生增加而介导的。补充发现表明，慢性睡眠剥夺诱导的菌群失调在外周和中枢激活了NOD-、LRR-和pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体，促成神经炎症和认知功能障碍。关键的是，未接受任何微生物群移植的无菌小鼠在睡眠剥夺后没有表现出这些认知障碍，表明在该实验模型中微生物群是这些效应所必需的。重要的是，微生物活动的时间可能与其整体组成同样重要。短链脂肪酸产生的时间变化已与组蛋白脱乙酰酶活性调节和昼夜节律基因表达相关，而代谢物可用性的振荡似乎调节突触可塑性、小胶质细胞活化和神经递质平衡。当微生物信号在不适当的昼夜时间发生时，其生理效应可能被改变或适应不良，这可能解释为什么即使在没有整体微生物多样性重大变化的情况下，昼夜节律破坏也与认知障碍相关。总之，这些发现支持一个模型，其中肠道微生物群可以作为昼夜节律调节和脑功能之间的时间组织接口，将生物计时破坏与神经生理和认知后果联系起来。
5.3 连接微生物群、昼夜节律和认知的整合机制途径
微生物群-昼夜节律-认知轴通过至少三个重叠且相互加强的途径运作——神经免疫信号传导、代谢-表观遗传调节和神经内分泌串扰——每个都表现出昼夜节律组织。这种整合的核心组成部分之一是神经免疫途径。昼夜节律严格调节免疫功能，包括细胞因子产生和炎症反应，这些本身表现出日间变化。微生物节律性的破坏与肠道通透性增加和促炎信号易位相关，这可能导致全身炎症和神经免疫途径的激活。细胞因子（如IL-6和TNF-α）水平升高可以影响睡眠结构、突触可塑性和认知过程，包括记忆和注意力。重要的是，这些效应不是静态的，而是取决于昼夜节律时间，因为免疫反应在昼夜循环中变化。因此，微生物活动与宿主昼夜节律相位之间的错位可能放大炎症信号并促进认知功能障碍。代谢-表观遗传途径主要通过微生物衍生代谢物运作。短链脂肪酸和色氨酸代谢物调节基因表达、神经元活动和屏障完整性，并且它们的昼夜产生模式允许它们通过组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制影响宿主时钟基因表达。在脑中，这些机制影响突触可塑性、神经发生和小胶质细胞功能，相位特异性代谢物暴露可能产生不同的生理结果。神经内分泌途径提供了另一层整合。对昼夜节律调节至关重要的激素系统，包括皮质醇和褪黑激素，受宿主昼夜节律时钟和微生物信号的影响。肠道微生物群涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴节律性的调节，而源自色氨酸的微生物代谢物有助于褪黑激素合成和睡眠调节。这些相互作用建立了一种双向关系，其中昼夜节律激素塑造微生物生态，而微生物活动反馈到内分泌信号。鉴于皮质醇和褪黑激素在调节唤醒、睡眠和认知功能中的公认作用，这一途径代表了微生物群动态和脑表现之间的关键联系。这三个途径由环境线索——光暴露和进食行为——同步，这些线索在24小时周期内引导宿主和微生物节律。一个层面的破坏可以在整个系统中传播，由此产生的失去时间协调可能代表导致与昼夜节律失调相关的认知障碍的一种机制。总体而言，微生物群-昼夜节律-认知轴可以被理解为时间整合网络，其中微生物信号、宿主生物钟和脑功能紧密相连。在这个框架内，时间成为系统范围一致性的基本决定因素，突出了不仅考虑轴的组成部分而且考虑它们的同步性在塑造认知结果中的重要性。
6 实际应用
对肠道微生物群、昼夜节律和脑功能之间相互作用的日益认识为研究可能支持认知健康的策略提供了理论基础。虽然目前的证据主要是观察性的，但一些方法可能对临床实践具有潜在相关性。
6.1 时间营养学和进餐时间
该轴中最容易获得的候选干预目标之一是食物摄入的时间。进食-禁食周期充当宿主昼夜节律和微生物振荡的关键同步器。在人类观察性研究中，昼夜节律失调——特别是在轮班工人中——与微生物多样性降低和促炎分类群丰度增加相关，这些变化与代谢功能障碍和胃肠道症状相关，可能通过全身途径间接影响脑功能。将每日食物摄入限制在6-10小时窗口（对应于14-18小时禁食）是最常用和最有效的方法之一，荟萃分析证据表明改善了代谢结果，并且新出现的数据表明对肠道微生物群组成和昼夜节律调节有有利影响。食物摄入的时间似乎也与窗口持续时间无关，较早的进食窗口比较晚的日间消费显示出更有利的代谢和昼夜节律结果。
6.2 睡眠和昼夜节律对齐
睡眠和昼夜节律对齐代表了微生物群-昼夜节律-认知轴的关键组成部分，对认知功能具有明确的临床相关性。昼夜节律破坏，例如夜班工作，与微生物群改变和认知功能受损相关，以及神经认知和代谢疾病风险增加。流行病学数据表明，相当比例的轮班工人报告可能与微生物组成改变相关的胃肠道症状，而实验研究表明，在轮班类型之间的过渡可以在数周内改变微生物群组成。从认知角度来看，昼夜节律失调会损害注意力、执行功能和工作记忆，并且微生物群相关的代谢和神经内分泌变化可能促成这些效应。减轻这些影响的实用策略包括保持一致的睡眠计划、早晨明亮光暴露以加强昼夜节律相位、轮班后期间避免光线、短暂恢复性小睡以及渐进式向前旋转的轮班模式（从白班到晚班再到夜班）。
6.3 靶向微生物群的干预
针对肠道微生物群的饮食策略代表了一个有前途但仍发展中的干预领域，特别是在微生物群-昼夜节律-认知轴的背景下。除了一般饮食模式外，越来越多的关注指向使用益生菌和益生元作为调节肠道微生物组成和功能的靶向工具。临床前数据表明，益生菌可能有助于在破坏后恢复昼夜节律性，可能通过调节微生物代谢物和宿主信号通路。来自随机对照试验和荟萃分析的证据表明，益生菌补充可能导致认知表现的适度改善——包括记忆、处理速度和执行功能——特别是在老年人和认知障碍个体中。特定菌株如短双歧杆菌已在安慰剂对照试验中显示出认知益处，并且较长期的干预（≥12周）似乎与更显著的效果相关。益生元补充也显示了对应激相关认知处理的初步效应，包括减少醒时皮质醇。关于睡眠和昼夜节律结果，益生菌干预在人类中产生了不一致的结果，一些试验报告了睡眠起始潜伏期和日间疲劳的改善，而其他试验则显示对整体睡眠质量没有显著影响。粪便微生物群移植（FMT）在慢性失眠中显示出初步前景，一项真实世界研究报告失眠严重程度降低以及微生物群组成转变，尽管在认知结果方面缺乏对照试验。总之，靶向微生物群的干预显示出对认知功能和昼夜节律相关结果的初步前景，尽管因果机制仍有待确定。
7 讨论
7.1 概念考虑和当前差距
尽管对微生物群-昼夜节律-认知轴的日益认识，目前的证据基础仍然分散。大多数研究侧重于单个组件或成对相互作用，而没有捕获全系统级复杂性，并且这些组件在人类中同时相互作用的程度仍不完全清楚。两个局限性尤其重要。首先，研究设计中对时间因素的纳入不足——许多研究在单一时间点评估微生物群组成或认知功能，而没有考虑日间变化或干预和样本收集的时间。其次，因果关系仍然难以建立：实验模型提供了机制见解，尽管它们对人类生理的转化相关性仍不确定，而人类研究通常是观察性或短持续时间的，使得难以在这个复杂轴内解开因果关系。因此，这里回顾的发现最好被解释为支持该轴的生物学合理性并强调潜在机制途径，而不是确认因果关系或特定干预的有效性。
7.2 未来方向
该领域的进展将受益于更明确地整合时间维度的研究。需要精心设计的人体试验同时评估微生物群组成、昼夜节律参数和认知结果，同时标准化微生物组测序方法和认知评估工具以提高研究间的可比性。具有较大样本量的纵向和干预性研究对于确定微生物群调节是否能带来持续的认知改善至关重要，特别关注干预相对于宿主昼夜节律相位的时间。一个未被充分探索的方向涉及睡眠类型作为调节变量。鉴于睡眠类型与微生物群组成和认知表现的关联报道，未来的研究应考虑按睡眠类型分层——这可能有助于解释研究间的一些不一致，并支持发展更个性化的干预方法。性别和生物学差异是另一个重要且目前未被充分探索的维度。昼夜节律、肠道微生物群组成和认知轨迹都是已知在性别之间存在差异，然而大多数现有研究不按性别分层或考虑激素影响（如月经周期或更年期）。未来的研究应明确将性别作为生物学变量，以更好地理解这些因素如何调节微生物群-昼夜节律-认知轴，并确保干预策略得到适当定制。老龄化代表了一个值得专门调查的进一步背景。昼夜节律稳健性和微生物多样性都随着年龄而下降，它们的同时恶化可能放大微生物群-昼夜节律-认知轴内的脆弱性。因此，未来的研究应将老年人作为优先人群，因为这两个系统的年龄相关变化可能改变观察到效应的幅度和方向。在生命历程的另一端，儿童和青少年代表了一个同样重要但未充分研究的群体。肠道微生物群和昼夜节律系统在发育过程中都经历实质性成熟，早期破坏——如不规则睡眠计划、高度加工饮食或过度的晚间光暴露——可能对发育中的微生物群-昼夜节律-认知轴产生不成比例和潜在持久的影响。纵向研究跟踪儿童期和青春期的微生物群组成、昼夜节律参数和认知结果，对于更好地理解早期生活暴露如何塑造这一轴以及是否存在发育敏感窗口是必要的。更广泛地说，该领域将受益于更多关注干预反应的个体差异。基线微生物群组成、时钟基因的遗传多态性、生活方式因素（如身体活动和饮食质量）以及合并症都可能影晌微生物群或昼夜节律靶向干预中观察到的效应大小和方向。整合这些变量的精确方法——例如通过基线多组学分析——可能有助于识别最可能受益的亚组，并解释试验间的不一致发现。最后，多组学技术和先进分析方法可以更好地表征微生物代谢物、昼夜节律调节和认知之间的相互作用。关于实用策略，其疗效可能根据个体睡眠类型、基线微生物组成和干预时间而变化——这些变量在现有试验中并未始终控制。因此，未来的研究不仅应评估此类干预是否有效，还应评估它们何时效果最佳。
7.3 研究局限性
本综述的主要局限性反映了可用证据的性质和所应用的方法学。证据基础高度异质性，包括临床前模型、观察性研究和具有可变评估方法的小型临床试验。动物研究提供了机制见解，但转化相关性不确定，而人类研究大多是关联性的，混杂因素（包括饮食、睡眠模式和个体间微生物群变异性）控制不一致。作为叙述性综述，这项工作不遵循系统方法学，研究选择可能受选择偏倚影响。时间维度在现有文献中未得到充分解决——许多研究没有考虑样本收集或干预的时间，尽管有宿主生理和微生物活动日间波动的证据，这可能掩盖或低估轴内节律性的作用。缺乏正式的风险偏倚评估进一步限制了可以得出结论的强度。因此，这些发现应被解读为旨在整合当前知识和识别研究差距的定性综合，而不是证据确定性的定量评估。
