《Frontiers in Immunology》：Deep learning models based on CT predict prognosis in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma who received neoadjuvant immunotherapy and chemotherapy
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目的：新辅助免疫治疗和化疗（NICT）已成为局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准药物干预手段。然而，个体对该药物组合的反应差异显著。本研究旨在开发一种基于空间放射组学的深度学习（DL）框架，以无创方式描绘肿瘤对NICT的反应，从而作为伴随诊断工具，设计最优
目的：新辅助免疫治疗和化疗（NICT）已成为局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准药物干预手段。然而，个体对该药物组合的反应差异显著。本研究旨在开发一种基于空间放射组学的深度学习（DL）框架，以无创方式描绘肿瘤对NICT的反应，从而作为伴随诊断工具，设计最优的个性化联合方案。方法：这项回顾性研究纳入了来自两个中心（2022年1月至2024年12月）的655例接受NICT的局部晚期ESCC患者，并将其分为训练集、内部验证集和外部验证集。研究人员利用VISTA3D结合点提示技术进行精确的原始肿瘤分割。随后应用无监督聚类来描绘瘤内异质性“栖息地”，这些栖息地捕获了与免疫化疗反应相关的微环境表型。构建了一个基于ResNet18和注意力机制的多实例学习（MIL）框架的DL模型，用于提取空间放射组学特征、预测无病生存期（DFS）并对患者进行分层，以指导辅助治疗策略的设计。结果：AI辅助分割在外部验证集中达到了稳健的Dice相似系数0.87±0.18。基于ResNet18的DL模型表现出优异的预后性能（外部C-index：0.85，95% CI：0.71–0.95）。通过将影像表型转化为风险图谱，该模型成功对患者进行了分层：低风险组与高风险组相比，表现出显著更优的DFS和总生存期（OS）（P<0.001）。至关重要的是，该模型促进了精确的治疗方案设计。高风险患者从辅助放疗的添加中获得了显著的生存获益（DFS HR：0.52；OS HR：0.82），而低风险患者则未显示出显著获益，表明他们可以避免放疗引起的毒性。Grad-CAM和SHAP分析证实，该模型的预测与肿瘤侵袭和微环境异质性相关。结论：所提出的AI驱动空间放射组学框架成功地将宏观影像表型与对NICT的药理学反应联系起来。作为一种先进的伴随诊断工具，它优化了多模式联合方案的设计，在精准肿瘤学时代，防止过度治疗的同时最大化高风险ESCC患者的生存获益。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
食管癌是全球第九大常见癌症，也是癌症相关死亡的第六大原因，其中超过50%的患者分布在东亚，且90%为食管鳞状细胞癌（ESCC）。对于局部晚期可切除ESCC，手术是主要治疗手段，但单纯手术后的五年生存率仅为25%。基于CROSS和NEOCRTEC5010研究，新辅助放化疗（NCRT）成为标准方案，但复发率高且存在吻合口漏等不良事件。免疫治疗时代到来后，新辅助免疫治疗和化疗（NICT）显示出与NCRT相当的疗效，且不良事件发生率更低。ESCORT-NEO/NCCES01试验表明，卡瑞利珠单抗联合化疗的病理完全缓解（pCR）率达28.0%，显著高于新辅助化疗组。然而，现有研究存在关键空白：第一，大多数模型以预测pCR为主要终点，但pCR尚未被确证为长期预后的替代指标，极少研究直接以无病生存期（DFS）或总生存期（OS）作为主要结局。第二，尚无研究利用深度学习（DL）预后模型指导NICT后ESCC患者的术后辅助放疗选择，而辅助治疗指征存在争议。第三，大多数放射组学研究依赖手动或半自动肿瘤分割，限制了临床可扩展性。因此，需要一种非侵入性方法在治疗前预测患者预后，并识别可能从辅助放疗中获益的亚组，以优化个体化治疗决策。
**研究内容与结论**
本研究纳入了来自两个中心（中心A：468例；中心B：187例）的655例接受NICT的局部晚期ESCC患者，分为训练集（374例）、内部验证集（94例）和外部验证集（187例）。研究人员开发了一种基于VISTA3D自动分割结合点提示技术的两阶段自动化预测框架，用于肿瘤分割和预后预测。利用无监督聚类描绘瘤内异质性“栖息地”，并基于ResNet18和注意力多实例学习（MIL）框架构建DL模型，提取空间放射组学特征，预测DFS，并基于风险分层指导辅助放疗决策。模型在外部验证集上取得C-index为0.85，Dice系数为0.87±0.18。通过将影像表型转化为风险图谱，模型成功将患者分为低风险组和高风险组，高风险组DFS和OS显著更差（P<0.001）。更重要的是，高风险患者从辅助放疗中显著获益（DFS HR:0.52；OS HR:0.82），而低风险患者未见显著获益。Grad-CAM和SHAP分析揭示模型决策依据：高风险患者预测主要依赖肿瘤周围侵袭特征，低风险患者则更多依赖肿瘤内部异质性特征。该研究首次证明DL风险分层可识别从辅助放疗中获益的患者，为术后管理提供精准肿瘤学方案。论文发表在《Frontiers in Immunology》。
**关键技术与方法**
本研究采用的主要关键技术方法包括：（1）基于VISTA3D（一种基于SegResNet骨干的三维医学图像统一分割框架）的自动分割模型，结合点提示技术，实现肿瘤的精确自动化分割，并构建3mm肿瘤周围环。（2）利用K-means无监督聚类算法（基于肘部法和轮廓系数确定最优聚类数K=3）将肿瘤内体素分为不同“栖息地”，以捕获瘤内异质性。（3）采用预训练于ImageNet的ResNet18作为特征提取骨干，结合注意力多实例学习（MIL）框架构建DL模型，使用Cox比例风险损失函数（CoxPHLoss）进行训练，预测DFS并进行风险分层。（4）通过Grad-CAM和SHAP分析进行模型可解释性评估。样本来源为两个医疗中心（中心A和中心B）的回顾性队列。
**研究结果**
**3.1 患者特征**：最终纳入655例患者，其中训练集374例，内部验证集94例，外部验证集187例。随访结束时，273例（41.68%）出现疾病进展，157例（23.97%）死亡。三组间临床病理变量无显著差异（P>0.05）。
**3.2 三维自动分割性能**：在内部和外部验证集中，点提示结合自动分割方法取得了最佳分割性能。内部验证集Dice系数为0.84±0.15，外部验证集为0.87±0.18，分别比单独自动分割提高12%和14%，比单独点提示分割提高5%。该方法显著减少了手动交互成本。
**3.3 模型性能**：DL模型在内部验证集C-index为0.87（95% CI:0.73–0.96），外部验证集为0.85（95% CI:0.71–0.95）。校准曲线显示良好校准度。通过Kaplan-Meier分析，低风险组DFS和OS显著优于高风险组（HR分别为0.21和0.40，P<0.001）。多变量Cox回归分析证实DL模型是DFS的独立预测因子。Grad-CAM热图分析显示：高风险患者模型关注区域主要集中在肿瘤周围3–5mm的食管壁、邻近纵隔结构和淋巴引流区；低风险患者则集中于肿瘤内部结构。定量统计证实高风险组80.4%的病例以肿瘤周围/远处注意力为主，低风险组77.2%以瘤内注意力为主（P<0.001）。SHAP分析确定了影响模型输出的关键放射组学特征。与手动分割相比，自动分割模型在预后预测性能上无统计学差异（C-index:0.85 vs 0.86，P=0.43）。
**3.4 筛选可能从放疗中获益的患者**：高风险组（452例）中，96例接受放疗的患者DFS显著优于356例未放疗者（HR:0.52，P<0.001），OS同样获益（HR:0.82，P=0.008）。低风险组（203例）中，54例接受放疗与149例未放疗者相比，DFS（HR:0.86，P=0.054）和OS（HR:0.91，P=0.951）均无显著获益。基于此建立了临床决策路径：高风险患者推荐辅助放疗，低风险患者应谨慎考虑以避免过度治疗。
**讨论与结论**
讨论部分指出，NICT是局部晚期ESCC的标准方案，但多数患者仍存在复发风险。本研究通过自动分割结合点提示技术首次实现了ESCC肿瘤的自动化分割，并建立了DL预后模型。与既往仅预测pCR的模型不同，本研究直接以DFS为终点，并首次将DL风险分层用于指导辅助放疗选择。研究确认了模型决策的可解释性：高风险患者预测依赖肿瘤周围侵袭特征，低风险患者依赖瘤内异质性。该模型可有效替代手动分割，并识别出从辅助放疗中显著获益的高风险患者，同时避免低风险患者接受不必要的放疗毒性。研究局限性包括回顾性设计、样本量有限（尤其放疗亚组）、仅依赖治疗前CT影像、未整合多模态数据，以及尚未在临床实践中前瞻性验证。
**结论翻译**：本研究所开发的DL模型，基于自动分割结合点提示分割，可替代依赖手动分割的预测模型。该模型有效帮助临床医生预测接受NICT的局部晚期ESCC患者的预后，验证了整合“图像分割-预后预测”的两阶段自动化预测框架的可行性。此外，被模型识别为高风险的患者可从辅助放疗中显著获益。该方法支持ESCC患者的临床决策，有助于避免过度治疗，并推动个性化和精准癌症护理的进展。
