综述：针灸通过微生物群-肠-脑轴对轻度认知障碍的影响：系统综述

《Frontiers in Neuroscience》：Effects of acupuncture on mild cognitive impairment via the microbiota–gut–brain axis: a systematic review

　　

背景：轻度认知障碍（MCI）是神经退行性疾病干预的关键窗口。随着新证据表明微生物群-肠-脑（MGB）轴在认知健康中的作用，本系统综述旨在评估针灸通过调节MGB轴缓解认知下降的有效性和潜在机制。方法：研究人员在PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus和Cochrane CENTRAL中进行了系统检索，时间从建库至2026年4月。遵循PRISMA 2020指南，研究人员纳入了研究针灸通过肠道微生物群对MCI影响的临床随机对照试验（RCTs）和临床前动物研究。结果：5项研究（2项临床随机对照试验，n=102名参与者；3项动物研究，n=165只动物）符合纳入标准。在临床研究中，手针显著改善了认知结局，包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易精神状态检查（MMSE）和阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）。在一项随机试验中，与等待组相比，针灸组ADAS-Cog评分从基线平均降低3.94分，而等待组增加1.72分，12周后组间平均差为-5.66分（95% CI：-6.98至-4.35）。在另一项试验中，针灸组的总临床有效率显著高于对照组（82.8% vs. 61.3%，p<0.05）。这些认知改善伴随着肠道微生物群组成的有利变化，包括丁酸产生菌群如粪杆菌属（Faecalibacterium）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）丰度增加，并与功能磁共振成像（fMRI）上脑默认模式网络（DMN）内功能连接增强相关。在动物模型中，电针显著改善了空间学习、记忆表现和探索行为，同时减少了海马神经元损伤。机制上，这些效应与有益微生物类群的富集、促炎细菌如变形菌门（Proteobacteria）和埃希菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella）的减少、肠道紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin）的上调、肠道屏障完整性的恢复、血清素（5-HT）水平的升高以及神经炎症和氧化应激标志物（包括TNF-_α、IL-1_β、IL-6和活性氧（ROS））的抑制相关。结论：针灸通过调节MGB轴、富集有益微生物群以恢复肠道完整性并抑制神经炎症来缓解MCI。这些微生物群的变化与改善的功能连接相关，确立了针灸作为一种以肠道为中心的神经保护策略对认知健康的作用。

1 Introduction
轻度认知障碍（MCI）是介于正常衰老的认知下降与痴呆（特别是阿尔茨海默病（AD））之间的关键过渡状态。随着全球人口老龄化，MCI患病率的上升对医疗系统构成了重大挑战。尽管已研究了多种药物疗法，但尚无药物能持续有效预防MCI向痴呆进展或提供显著的长期认知改善。胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）因增强胆碱能神经传递而常被研究，但因其疗效有限及副作用（包括胃肠道症状、睡眠障碍、头晕和心血管并发症）而在MCI中的临床应用受限。美金刚（N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂）常用于中重度AD，在MCI中证据不足且可能引起头晕、头痛和意识模糊。因此，鉴于当前药物选择获益有限或伴有副作用，对非药物和整合疗法的关注日益增加。

MCI的病理生理学涉及神经生物学改变的复杂相互作用，包括突触可塑性受损、线粒体功能障碍、氧化应激、慢性神经炎症以及神经元网络（特别是海马等记忆处理相关脑区）的渐进性破坏。此外，新证据表明，微生物群-肠-脑（MGB）轴紊乱可能通过改变微生物组成、肠道屏障完整性受损、微生物衍生代谢物变化以及全身和中枢炎症反应的调节而促进MCI的发生发展。肠道菌群失调与促炎介质产生增加、有益短链脂肪酸水平降低以及神经递质相关通路改变相关，这些可能影响认知功能和神经退行性过程。MGB轴是一个复杂的通信网络，可能影响神经系统健康，该双向系统整合了中枢神经系统功能与肠道过程及微生物代谢物。一些研究表明，肠道菌群失调可能与神经炎症过程及MCI的其他病理特征相关。因此，调节肠道菌群被视为潜在治疗靶点，研究焦点转向外周干预如何影响中枢神经系统结局。

针灸包括多种治疗方式，如手针（MA）、电针（EA）和耳针（AA）。尽管这些方法在刺激方式上不同，但共享通过激活特定穴位调节神经、免疫和神经内分泌通路的共同原理。手针涉及手动针具操作，电针结合针具插入与电刺激以提供更标准化和持续的激活，耳针针对外耳特定点，这些点被认为对应全身生理功能。这些方式在神经系统疾病中逐渐被研究，可能对认知障碍相关通路发挥重叠效应。针灸已被研究用于管理认知症状，部分研究提示其可能影响海马可塑性和氧化应激，这些过程与MCI发病机制高度相关。最近，假设这些效应部分通过MGB轴介导。

尽管越来越多的实验和临床研究探索了针灸对MCI肠道菌群组成、微生物代谢物、炎症信号通路和认知结局的影响，但其发现仍存在异质性，且未系统整合。因此，尚不清楚哪些微生物相关机制与针灸治疗效果最一致，以及动物模型证据如何与人类研究结果对齐。据研究人员所知，尚无系统综述专门综合关于MGB轴介导针灸对MCI作用的现有证据。因此，本系统综述旨在批判性评估并整合临床和临床前研究证据，以阐明针灸干预MCI的潜在微生物相关机制，并确定未来研究的关键空白。

2 Methods
2.1 研究方案与注册
本系统综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。研究旨在评估针灸干预通过调节MGB轴改善MCI认知的机制联系。

2.2 检索策略与数据来源
于2026年4月4日进行系统电子检索。检索四大生物医学数据库——PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus和Cochrane CENTRAL，时间从建库至检索日期。检索策略围绕三个主要主题领域构建，使用医学主题词表（MeSH）和自由词关键词组合：针灸相关词（“Acupuncture”、“Electro-acupuncture”、“Manual acupuncture”、“Acupoint”、“Auricular acupuncture”、“Scalp acupuncture”）、认知功能障碍相关词（“Mild Cognitive Impairment”、“MCI”、“Cognitive decline”、“Age-associated memory impairment”、“Pre-dementia”）以及肠-脑轴相关词（“Microbiota-gut-brain axis”、“Gut microbiota”、“Intestinal microbiota”、“Gastrointestinal microbiome”、“Gut flora”、“Brain-gut axis”）。使用布尔运算符（OR/AND）组合领域内和跨领域术语。检索不设语言限制，不限日期限制以最大化检索全面性。提供了PubMed检索语法。

2.3 纳入标准
研究根据PICO标准选择：人群为经有效临床标准诊断的MCI患者或MCI动物模型（如SAMP8小鼠）；干预为基于针具的针灸方式（包括手针、电针或耳针），不涉及药物注射，旨在治疗认知症状；对照组为假针灸、无治疗或常规药物疗法；结局必须报告肠道菌群组成变化和认知功能改善；研究设计仅纳入人类随机对照试验（RCTs）和对照实验动物研究。

2.4 排除标准
排除综述、荟萃分析、社论、信件、会议摘要、研究方案和撤回出版物。排除非针具针灸相关干预（如穴位按压和激光针灸）以及药物针灸（pharmacopuncture），以最小化临床和机制异质性。排除针灸非主要干预或未报告肠道菌群或认知相关结局的研究。针灸单独或联合辅助疗法（如草药、益生菌）的纳入条件为针灸为主要干预成分。

2.5 质量评估
由两名独立评审员评估纳入研究的方法学质量。临床RCTs使用JBI关键评估清单，临床前动物研究使用SYRCLE偏倚风险工具。分歧通过共识解决。

3 Results
3.1 研究选择与特征
初步检索52篇文献，排除32篇（综述、信件、不相关研究、撤回和方案），全文筛除15篇，最终纳入5篇。包括2项人类RCTs（Yin et al., 2025; Jiang et al., 2025）和3项动物实验研究（Xu et al., 2025; Zhang et al., 2025; Lei et al., 2025）。研究人群涵盖MCI和遗忘型MCI（aMCI）患者，以及AD模型（SAMP8小鼠）、术后认知功能障碍（POCD）模型和D-半乳糖诱导衰老模型。尽管耳针在检索策略中，但无符合纳入标准的耳针研究。因此，本综述证据限于临床研究中的手针和临床前模型中的电针。多数研究评估针灸单独干预，一项临床前研究评估电针联合LiQi YangYin（LQYY）草药方剂。

3.2 针灸干预参数
穴位选择在临床和临床前方案中高度一致。所有穴位名称和缩写根据世界卫生组织（WHO）标准穴位定位和命名法标准化。GV20（百会）是100%研究中使用的核心穴位。临床中，手针通常每周3次，持续12周，针对EX-HN1（四神聪）和ST36（足三里）等穴位。动物模型中，电针（EA）主要采用低频（2 Hz），每日20分钟，持续4周。GV24（神庭）、GB39（悬钟）和BL23（肾俞）等穴位频繁用于促进肠-脑轴调节。

3.3 针灸对认知功能的影响
所有纳入研究报告针灸干预后认知表现显著改善，包括临床研究中的手针和临床前模型中的电针。两项临床研究采用手针，显示MoCA和MMSE评分显著改善。一项涉及aMCI患者的RCT报告ADAS-Cog评分较对照组显著改善（均差-5.66，95% CI -6.98至-4.35）。动物模型中，EA显著增强空间记忆和学习，表现为Morris水迷宫（MWM）中逃避潜伏期缩短、平台穿越次数增加，以及Y迷宫自发交替改善。这些行为改善与海马神经元损伤减少相关。

3.4 肠-脑轴与微生物群组成的调节
多组学分析（包括16S rRNA测序和fMRI）提示，针灸可能通过同时影响肠道微生物生态和脑活动发挥系统性作用。纳入研究数据显示某些分类学变化：针灸与潜在有益丁酸产生菌（如粪杆菌属（Faecalibacterium）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和拟杆菌门（Bacteroidetes））丰度增加相关。相反，促炎类群（如变形菌门（Proteobacteria）和埃希菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella））减少。临床前证据表明EA上调紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin），支持肠道屏障完整性恢复，可能减少全身内毒素血症（如血清脂多糖（LPS）水平降低）。临床和临床前模型中的相关性分析表明，有益类群（尤其是拟杆菌门）的富集与认知标志物改善和海马突触密度正相关。这些微生物群变化与神经活动变化相关；例如，临床受试者的fMRI数据提示针灸诱导的肠道调节与默认模式网络（DMN）内功能连接增强之间存在潜在联系。

3.5 抗炎与代谢影响
针灸干预与全身和中枢炎症标志物（包括肿瘤坏死因子-_α（TNF-_α）、白细胞介素-1_β（IL-1_β）和IL-6）的显著减少相关。针灸还促进病理标志物（如结肠和海马中的β-淀粉样蛋白（A_β42））的清除。通过UPLC-MS/MS进行的代谢组学分析表明，针灸调节关键通路，包括嘌呤和苯丙烷代谢。血清和脑海马中血清素（5-HT）水平显著升高，将改善的胃肠动力与认知增强联系起来。

3.6 协同与多靶点结局
一项标志性研究表明，EA联合LiQi YangYin（LQYY）草药方剂比EA单独或多奈哌齐产生更优的治疗结局。这种整合方法不仅改善认知评分，还通过增强5-HT信号通路和肠道黏膜稳态有效缓解胃肠道合并症（如便秘）。

3.7 微生物群调节的比较分析：临床与临床前证据
纳入研究的比较分析显示，临床RCTs和动物模型在微生物群调节方向上的高度一致性。人类RCTs和动物模型一致表明，针灸干预将肠道微生物谱从促炎、失调状态（以变形菌门过度为特征）转向共生、丁酸生成状态（以粪杆菌属和瘤胃球菌科富集为标志）。这种系统性转变与肠道屏障完整性恢复和认知结局改善统一相关。然而，在变化幅度和特异性上存在显著差异。临床前研究报告了更显著和快速的短链脂肪酸（SCFAs）（特别是丁酸）产生变化，以及更明确的紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin）上调，而人类临床试验中观察到的分类学变化更渐进。这些差异可能归因于以下因素：临床前模型中环境和饮食的高度控制消除了混杂变量；电针在动物模型中每日应用且频率精确控制，而临床试验使用手针且频率较低；人类和小鼠之间肠道菌群基线组成的种间变异导致功能结局相似但分类学特征不同。因此，尽管针灸对MGB轴的治疗轨迹在物种间一致，但反应的分子精密度在受控实验环境中更明显。

4 Discussion
本综述整合临床和临床前数据，突出了理解针灸神经保护作用的范式转变。研究结果表明，针灸对MCI的认知益处不仅仅是局部神经刺激的结果，而是显著依赖于对MGB轴的系统性、自上而下的调节。综合证据将针灸定位为一种能够重建肠道环境与衰老大脑之间稳态信号交流的系统性调节剂，而非简单的神经调节工具。这表明针灸可能作为一种“生物学重置”，外周刺激触发一系列事件，最终导致中枢认知恢复。一个主要发现是针灸诱导的认知恢复与肠道微生物结构的根本性重构密切相关。丁酸产生菌属（如粪杆菌属和瘤胃球菌科）的富集提示针灸促进了一种抗神经退行性变的代谢屏障。机制上，丁酸作为强效组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过抑制HDAC活性可能增强脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而在肠道发酵和海马突触可塑性之间建立分子桥梁。从失调、促炎状态（以变形菌门为标志）向共生、丁酸生成状态的转变可能解释了标准认知评估（如MoCA和MMSE）中观察到的持续改善。除了微生物群变化，本综述确定肠-脑屏障的修复是关键的治疔里程碑。在衰老模型中观察到的紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin）上调表明针灸有效缓解了“肠漏综合征”。这种外周稳定作用可防止脂多糖（LPS）等肠道内毒素的全身易位，而LPS已知可激活小胶质细胞并加剧慢性神经炎症。这表明一种“双重屏障”保护效应：通过增强肠道屏障，针灸间接保护血脑屏障（BBB）免受内毒素介导的降解，从而抑制中枢促炎细胞因子（TNF-_α、IL-6）并减弱A_β42神经毒性。足三里（ST36）和百会（GV20）等穴位的外周刺激可能通过迷走神经传入通路，利用迷走神经作为高速通信高速公路向大脑免疫中枢发送信号以抑制炎症反应。此外，血清素（5-HT）作为关键代谢介质的出现表明针灸处理了MCI的多方面性质。认知评分和胃肠动力的同时改善提示血清素能系统（主要在肠道产生）的整体恢复，揭示针灸同时靶向MGB轴的“引擎”（肠道微生物群）和“输出”（认知功能）。联合干预（EA加LQYY方剂）中观察到的增强疗效进一步强调了通过多种生物通路靶向MGB轴的协同方案的潜力。然而，基于fMRI的局部一致性（ReHo）的可变性提醒我们，尽管肠道提供恢复的代谢燃料，但大脑的功能连接仍是认知增益的最终引擎。为推进临床转化，未来研究必须从相关组学转向功能验证。关键优先事项是实施因果研究设计，如无菌动物模型中的粪菌移植（FMT），以确定肠道微生物群是针灸神经保护效应的主要介导者还是次要副产物。此外，需要更大样本量和标准化针灸方案的纵向临床试验，以确立这些治疗的长期持久性。研究特定微生物特征或代谢生物标志物（如精确的SCFA比率）可能为针对MCI患者独特失调谱的个体化针灸策略铺平道路。尽管结果令人鼓舞，当前证据存在若干关键局限性。首先，纳入研究缺乏按性别分列的数据。鉴于微生物群组成和MGB轴炎症反应受性激素（如雌激素的神经保护作用）显著影响，未能报告性别特异性反应限制了对男性和女性人群的推广性。此外，当前文献未提供证据表明针对认知障碍的穴位选择（如GV20、ST36）基于性别进行个体化，提示可能忽略神经调节中基于性别的差异。此外，EA参数的影响仍未被充分探索。虽然纳入的临床前模型主要使用低频刺激（如2 Hz），该频率常与内源性阿片类物质释放和全身抗炎作用相关，但缺乏高频刺激的比较数据。因此，尚不清楚不同频率是否差异性地调节肠-脑屏障或短链脂肪酸产生。未来研究应优先进行不同频率和强度的头对头比较，以优化MCI中MGB轴调节的治疗窗口。除这些局限性外，高分辨率神经影像学的整合为推进MGB轴研究提供了变革性机会。具体而言，使用静息态fMRI（rs-fMRI）和动态因果模型（DCM）可以绘制脑网络对MGB调节的时空动态。此外，PET和DTI等模态可以提供关于神经炎症和白质结构完整性保存的关键分子见解。通过将这些多模态技术与宏基因组分析相结合，未来研究可以从相关观察转向全面的系统生物学方法，从而实现对从共生肠道环境到韧性连接大脑轨迹的量化映射。

5 Conclusion
本系统综述提供了令人信服但初步的证据，表明针灸和电针作为MGB轴的强效调节剂以减轻认知障碍。治疗协同作用似乎由三个相互关联的机制驱动：有益神经的丁酸产生菌的富集、肠道屏障的生物学封闭以及随后全身和中枢神经炎症的抑制。尽管方法学异质性和临床样本量小仍是重大挑战，但当前证据将针灸定位为一种有前途的非药物干预，能够解决神经退行性变的系统性根源。通过恢复肠道与大脑之间的稳态信号交流，针灸为老龄化人群的认知保护提供了一种整体性、多靶点的策略。