《Advanced Gut & Microbiome Research》：Microbiota–Gut–Brain Axis: An Integrative Overview of Communication Pathways
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微生物群-肠-脑轴(MGBA)是一个动态的双向通信网络，它整合了微生物、神经、内分泌和免疫信号，以调节宿主的生理和行为。本综述综合了目前关于肠微生物群通过内分泌信号(下丘脑-垂体-肾上腺轴和性激素)、神经递质合成(5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸)、微生物代谢
微生物群-肠-脑轴(MGBA)是一个动态的双向通信网络，它整合了微生物、神经、内分泌和免疫信号，以调节宿主的生理和行为。本综述综合了目前关于肠微生物群通过内分泌信号(下丘脑-垂体-肾上腺轴和性激素)、神经递质合成(5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸)、微生物代谢物(短链脂肪酸、吲哚、次级胆汁酸)以及涉及肠神经系统和自主神经系统的神经通路调节脑功能的分子机制证据。研究人员还强调了细胞因子和免疫反应在维持肠道和神经系统稳态中的作用。新出现的发现强调了特定细菌类群和代谢物影响神经发育、行为和疾病发病机制的能力，包括情绪障碍、神经退行性疾病和孤独症谱系障碍。然而，许多微生物来源信号在人类中的生理相关性仍然不明确。当前支持这些相互作用的大多数机制证据来源于动物模型，这突出了需要精心设计的人类研究以建立生理相关性和转化有效性。阐明剂量阈值、组织特异性受体反应和双向反馈循环对于推进治疗应用至关重要。本综述支持采用系统生物学综合方法来理解MGBA，强调了需要进行转化研究以在人类生理环境中验证临床前发现。
1. 引言
肠道微生物群的研究在过去十年中受到了前所未有的关注，其重要性已被等同于一个器官。广义上，肠道功能可分为一阶和二阶过程。一阶功能直接支持宿主即时生存，包括代谢和消化、合成必需营养素(如维生素K和B族复合物)、与病原体竞争以及调节免疫系统成熟。二阶功能具有间接影响并支持长期生理调节，如调节炎症反应和影响脑功能与行为。研究表明，无菌(GF)小鼠表现出焦虑样行为，这直接建立了肠道健康与脑功能之间的联系。微生物群-肠-脑轴(MGBA)是一个复杂的双向通信系统，涉及肠道微生物群、中枢神经系统(CNS)、肠神经系统(ENS)以及自主和神经内分泌系统。这些系统通过各种化学信号互动，并由肠上皮和血脑屏障(BBB)等关键生理屏障调节。本综述旨在综合分子、神经、免疫和屏障介导的通路，以系统水平的视角考察它们如何共同塑造宿主-微生物群-脑的通信。
2. MGBA中的分子信号传导
MGBA通过复杂的分子信号网络协调，实现胃肠道与CNS之间的双向通信。这些信号机制包括宿主来源的内分泌介质、微生物代谢物和免疫因子。它们通过作用于神经、内分泌和免疫途径影响脑功能、行为和全身生理。
2.1. MGBA中的内分泌通信
内分泌通信主要由下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴协调，肠道微生物群通过产生生物活性化合物以及发挥免疫和神经介导效应来调节该轴。肠道微生物群可被视为准内分泌器官，通过控制激素的合成、分解和受体敏感性来调节生殖、代谢和应激反应相关的全身激素水平。
2.1.1. 胃肠激素
肠内分泌细胞介导的信号通路受微生物代谢物影响，涉及胃抑制多肽(GIP)、肽YY(PYY)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胆囊收缩素(CCK)等激素。肠道微生物群参与将饮食前体和类固醇化合物转化为具有激素活性的分子，这种跨界通信被称为微生物内分泌学。
2.1.2. HPA轴中的皮质醇
皮质醇由肾上腺皮质产生，是HPA轴的主要效应物，对维持稳态至关重要。肠道微生物群影响HPA轴调节，皮质醇受体存在于肠上皮细胞(IECs)和免疫细胞中。特定肠道细菌可以分解类固醇激素，例如携带desAB基因簇的细菌可将皮质醇转化为11-含氧雄激素。
2.1.3. 儿茶酚胺
儿茶酚胺(包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)参与宿主-微生物双向通信。微生物群通过β-葡萄糖醛酸酶解偶联肠道内葡萄糖醛酸结合的儿茶酚胺，或通过生物合成途径产生儿茶酚胺，从而影响其代谢和生物利用度。
2.2. 神经内分泌信号传导中的微生物代谢物
微生物产生多种代谢物，可与宿主细胞相互作用并激活多组织受体。这些代谢物(如吲哚和短链脂肪酸)代表宿主-微生物群相互作用的功能输出。
2.2.1. 吲哚
吲哚是色氨酸衍生的代谢物，支持免疫和神经系统。细菌色氨酸酶将色氨酸分解为吲哚-3-乙酸(IAA)，进而激活芳烃受体，促进白细胞介素(IL)-22的产生和抗菌肽的分泌。多种吲哚衍生化合物通过激活AhR促进黏液产生、强化屏障功能并发挥抗炎作用。
2.2.2. 次级细菌胆汁酸
胆汁酸作为信号分子结合TGR5和核受体(FXR/NR1H4)。肠道微生物群通过氧化和差向异构化将初级胆汁酸转化为次级形式(如石胆酸和脱氧胆酸)。次级胆汁酸通过激活特定受体调节葡萄糖和脂质代谢，但也具有剂量依赖的两面性。
2.2.3. 酚和对甲酚
酚和对甲酚是由肠道细菌发酵芳香族氨基酸产生的有毒代谢物。过量的对甲酚会抑制多巴胺β-羟化酶，破坏中枢神经系统(CNS)中儿茶酚胺平衡。临床证据表明，对甲酚水平升高与孤独症谱系障碍(ASD)等神经行为改变相关。
2.2.4. 多胺
多胺(如精胺和亚精胺)通过结合带负电的生物分子调节基因表达和细胞增殖。除宿主自身合成外，肠道微生物群也是多胺的主要来源。多胺平衡破坏与神经退行性疾病和癌症发展相关。
2.3. MGBA中的细胞因子信号传导
细胞因子是连接肠道微生物活动与全身免疫反应和神经炎症的关键介质，根据浓度和受体环境的不同发挥促炎或抗炎作用。
2.3.1. 白细胞介素(IL6和IL10)
IL-6是调节代谢、免疫和神经内分泌功能的多效细胞因子，通过激活JAK/STAT3信号通路刺激HPA轴。IL-10主要作为抗炎细胞因子发挥作用，通过抑制促炎细胞因子分泌和限制抗原呈递细胞(APC)功能来维持组织稳态。
2.3.2. 干扰素
干扰素(IFN)具有抗病毒和免疫调节功能。其中IFN-γ是巨噬细胞激活的关键介质，通过JAK1/2和STAT1途径调节基因表达。肠道微生物群失调可以影响IFN反应，进而改变肠道上皮完整性。
2.3.3. 趋化因子
趋化因子(如CXCL9、CXCL10和CXCL11)能够引导白细胞迁移至炎症部位，通过正反馈环扩大局部炎症信号。特定微生物类群与趋化因子表达相关，可能作为失调与慢性炎症之间的机制联系。
3. 神经通路
MGBA涉及连接肠道微生物群与CNS的复杂神经通信网络，包括肠神经系统(ENS)和自主神经系统(ANS)，通过迷走神经(VN)等传入和传出连接实现双向调节。
3.1. 肠神经系统(ENS)
ENS嵌入胃肠道壁内，控制运动、分泌和局部免疫反应。它作为双向上游接口解释微生物信号，通过肠道微生物代谢物、激素和免疫介质的作用影响中枢信号。无菌小鼠模型显示了ENS结构成熟度受损，强调了微生物群对其发育的关键作用。
3.2. 自主神经系统(ANS)
ANS处理胃肠道与CNS之间的信号，包括感觉传入和调节胃肠道运动、免疫反应的传出。
3.2.1. 副交感神经分支：迷走神经(VN)
VN是主要的副交感神经通路，约80%的纤维为传入神经。VN调节免疫细胞功能和消化活动，益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的抗焦虑作用依赖于完整的VN。VN与肠内分泌细胞(EECs)相互作用，通过膜受体直接感知微生物代谢物。
3.2.2. 交感神经分支——神经递质
交感神经系统(SNS)释放儿茶酚胺和神经肽来管理应激反应和免疫调节。肠道微生物群影响特定神经递质的合成和活性，如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱、多巴胺和去甲肾上腺素。这些递质通过肠神经、迷走神经传入和免疫系统间接影响大脑功能。
4. 肠道微生物群与屏障通透性
肠道屏障(IB)完整性由上皮细胞层、紧密连接和黏液层决定。微生物群调节屏障稳态，屏障完整性影响微生物组成。微生物失调导致内毒素(如LPS)易位进入体循环，影响血脑屏障(BBB)和神经炎症。
4.1. 肠道屏障成分的调节
4.1.1. 紧密连接和上皮完整性
微生物群衍生的代谢物(如短链脂肪酸和吲哚衍生物)调节紧密连接蛋白(如claudins和occludin)的表达，增强上皮完整性。无菌小鼠中紧密连接蛋白表达降低，补充产SCFA菌可恢复其表达。
4.1.2. 黏液层的调节
肠道微生物群调节黏液素的合成与降解。粘蛋白(MUC)由杯状细胞分泌，某些降解菌过度表达糖苷水解酶可能导致严重的MUC降解，从而削弱黏液屏障。
4.2. 微生物群-免疫系统相互作用
4.2.1. 血脑屏障(BBB)的破坏
微生物群衍生的代谢物和内毒素(如LPS)通过下调BBB内皮细胞中的紧密连接蛋白破坏BBB的完整性。在无菌小鼠中，BBB通透性增加，而接受产SCFA菌群移植后可恢复屏障功能。
4.2.2. 微生物群在中枢神经系统(CNS)疾病发病机制中的作用
肠道微生物释放信号分子影响脑功能。失调和肠漏现象促进病原体或异常蛋白(如α-突触核蛋白)通过迷走神经传入CNS，引发神经炎症。系统炎症释放的促炎细胞因子进一步破坏BBB，加速神经退行性过程。
5. 微生物群对神经发育和行为的影响
5.1. 肠道微生物群与大脑发育
生命早期的肠道微生物群定植对神经发育至关重要。母体微生物群失调可能引发炎症并损害胎儿大脑发育。婴儿期肠道微生物群的逐渐建立调节神经发生、髓鞘形成、小胶质细胞活动和突触修剪。在成年啮齿类动物中，不同微生物门与海马体神经发生表现出正或负相关性。
5.2. 微生物群在神经精神疾病中的作用
5.2.1. 阿尔茨海默病(AD)中的肠道失调
AD患者肠道微生物群存在促炎菌增多和抗炎菌减少的特征。这种失调状态促进神经炎症和β-淀粉样斑块积累，与AD病理发生有关。
5.2.2. 帕金森病(PD)中的微生物群-脑轴
PD与α-突触核蛋白异常聚集相关。肠道失调引起炎症并促进异常蛋白通过迷走神经传入脑部。患者肠道内产短链脂肪酸菌和抗炎菌显著减少。
5.2.3. 微生物对注意缺陷多动障碍(ADHD)的贡献
ADHD与神经发育异常有关，患者特定神经递质水平降低。相关肠道细菌影响多巴胺和5-HT的可用性，如与环己二烯基脱水酶相关的双歧杆菌可能作为多巴胺奖励系统的潜在生物标志物。
5.2.4. 微生物群与ASD病理生理学
ASD患者常存在胃肠道问题和特定微生物失衡。某些产神经活性代谢物的细菌影响小胶质细胞功能。肠道微生物群多样性变化可能与ASD的病理生理学相关。
5.2.5. 炎症、微生物群和情绪障碍
情绪障碍源于应激后无法重建稳态。慢性应激导致肠道菌群失调和全身炎症反应，微生物产物易位激活免疫反应，通过MGBA促进神经炎症，导致认知和行为障碍。
5.3. 针对微生物群的干预策略
5.3.1. 饮食调节
饮食模式直接影响肠道微生物组成。地中海饮食可以调节肠道微生物群，降低促炎因子水平，对抗神经退行性变；而西式高脂高糖饮食则增加认知障碍风险。
5.3.2. 益生菌的神经保护方法
益生菌提供抗微生物保护和抗炎作用。乳酸杆菌和双歧杆菌可增加神经递质水平，促进脑源性神经营养因子(BDNF)的产生，在情绪障碍和神经退行性疾病中发挥潜在的辅助干预作用。
5.3.3. 益生元与认知健康
益生元如果寡糖(FOS)和半乳寡糖(GOS)可选择性地被有益菌利用，改变菌群代谢物(如SCFAs)的产生，从而降低神经炎症，改善认知功能并减轻焦虑样行为。
5.3.4. 通过粪菌移植(FMT)恢复菌群稳态
FMT通过将健康供体的粪便菌群移植入患者肠道，恢复微生物多样性。初步研究表明，FMT在改善AD认知功能和恢复ASD患者双歧杆菌水平方面具有潜在临床益处。
5.3.5. 合生元治疗
合生元结合了益生菌和益生元，通过协同或互补作用最大化健康益处。特定的合生元组合能够改变肠道微生物群组成并降低拟杆菌门与厚壁菌门比例，改善轻度抑郁患者的生活质量。
5.3.6. 后生元：治疗中的非活微生物产物
后生元指无生命微生物细胞或成分，如短链脂肪酸和细胞壁片段，可在不使用活体微生物的情况下提供健康益处。丁酸作为一种典型后生元，在模型动物中表现出减轻肠道炎症和改变微生物组成的作用。
6. 综合视角
内分泌、免疫、神经、微生物代谢和肠道上皮屏障通路在MGBA中并非孤立运作，而是构成相互连接的生物网络。肠道屏障改变促进微生物产物易位，触发免疫释放，影响血脑屏障(BBB)通透性和HPA轴活性。微生物代谢物(如SCFAs和色氨酸代谢物)参与维持屏障并调节神经递质活动。多个通路融合展现出系统生物学视角的交互调节，突显MGBA调节的复杂性。尽管目前大量因果关系依赖于动物模型，但仍有待于更大规模和可控的临床转化研究以确认这些机制在人类生理学与疾病病理中的实际效用。
