基于物理信息深度学习方法探究乙型肝炎病毒感染动态

《Mathematical Biosciences》：Exploration of Hepatitis B Virus Infection Dynamics through Physics-Informed Deep Learning Approach

　　摘要：准确预测病毒性疾病爆发对于指导公共卫生应对措施及避免大规模人员伤亡至关重要。近年来，物理信息神经网络作为一种有潜力的框架，被用于捕捉病毒感染动态并预测其未来发展趋势。传统物理信息神经网络可通过正向建模方法有效模拟疾病动态，但在处理逆问题时，往往难以从稀疏或含噪声的数据中估算关键生物参数。为克服这些局限，一种名为疾病信息神经网络的新型框架应运而生，成为参数估算的强大工具。在本研究中，我们将该技术应用于最新提出的乙型肝炎病毒感染动态模型，以预测病毒在肝脏内的传播情况。该模型包含四个组成部分：未感染和已感染的肝细胞、含有松弛环状DNA的衣壳以及游离病毒。在估算参数之前，我们首先进行结构可识别性分析，确定该模型中可估算的参数。随后，我们研究了参数范围变化、实验噪声、样本量、网络架构以及学习率等因素对疾病信息神经网络性能的影响。此外，利用九只感染乙型肝炎病毒的黑猩猩的实验数据，我们发现即便某些模型组别缺乏实验数据，疾病信息神经网络仍能估算未知参数、捕捉感染动态并预测疾病发展进程。它还能识别出在不同黑猩猩个体间差异显著的模型参数。进一步通过全局敏感性分析，结果表明那些具有显著影响的参数与疾病信息神经网络识别的参数一致。最后，通过与非线性最小二乘拟合和最大似然估计方法的比较，证明了疾病信息神经网络在参数估算方面的优势。

引言：机器学习作为数据分析工具之一，能够让计算模型从数据中学习并在无需明确编程的情况下执行任务。它在自然语言处理、图像处理、医疗健康、生物信息学、数学生物学、流体力学等诸多领域都有广泛应用。数学生物学与机器学习之间存在着悠久而复杂的关联。机器学习通过数据驱动的模式识别，有助于理解复杂生物系统的动态行为。相比传统方法，机器学习算法具备处理大规模数据集、提升预测精度以及建立模型变量与参数之间复杂非线性关系等优势，因此非常适合用于预测那些受人口结构、环境条件、个体行为等多种因素影响的传染病发展趋势。在数学生物学中，准确的参数估算对于把握疾病动态并做出可靠预测至关重要。参数估算不准确会导致模型无法反映系统的真实行为，进而可能误导新的治疗策略的开发。目前已有多种统计方法，如线性与非线性最小二乘拟合、最优控制策略、贝叶斯框架、粒子群优化、基于代理的建模、最大似然估计、贝叶斯推断以及泊松回归等，被用于利用实际数据估算模型参数。尽管这些方法在处理规模较大的数据集时表现优异，但对于数据量较小或有限的场景，人们仍然迫切需要更高效的参数估算方法。神经网络，尤其是物理信息神经网络，作为一种通用函数逼近器，能够解决诸如生物过程中所出现的复杂非线性微分方程组问题。如今，物理信息神经网络已被广泛应用于计算机视觉、自然语言处理、复杂流体力学、医学科学等领域，最近也被用于传染病建模。通过结合机器学习的理念与物理学的基本原理，物理信息神经网络为解决受物理定律支配的复杂问题提供了创新思路。正因为具有这些优势，众多研究都采用该方法来分析包括乙型肝炎在内的各类传染病的动态特征。

乙型肝炎是全球范围内的重大公共卫生问题，造成了严重的发病率和死亡率。根据世界卫生组织的数据，全球约有2.54亿人患有慢性乙型肝炎病毒感染。尽管感染率如此之高，但实际上只有700万例慢性乙型肝炎病例得到了确诊。虽然这种病毒感染可以通过安全、易获取且有效的预防疫苗来避免，但它依然是一个严重的全球性难题。该病毒感染可分为急性和慢性两种类型。急性乙型肝炎的病程通常不超过六个月，多数情况下可通过免疫反应清除，清除率在85%到95%之间。而慢性乙型肝炎则是一种终身且无法治愈的疾病，会给患者带来严重的健康风险以及心理和社会压力，比如歧视、焦虑以及持续治疗的经济负担。如果不对慢性乙型肝炎病毒感染进行治疗，它可能会引发肝硬化、肝细胞癌等严重肝脏疾病，以及其他可能危及生命的并发症。目前，核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦）以及聚乙二醇化干扰素（一种免疫调节剂）是治疗慢性乙型肝炎病毒感染的常用有效方法。

数学模型为理解和研究病毒感染的传播与控制提供了重要依据。针对乙型肝炎病毒感染，已有众多数学模型被提出用于分析该疾病的动态特征。1996年，Nowak等人提出了首个关于该病毒感染的开创性数学模型，该模型至今仍被视为病毒动力学领域的“基础模型”。在此基础模型之上，后续又有大量研究通过修改基础模型或提出新模型，试图更精准地描述这种病毒感染动态的复杂性。Min等人通过用标准发病函数替代基础模型中的质量作用项，对基础模型进行了改进。Murray等人则构建了另一个考虑了感染肝细胞、衣壳及病毒的乙型肝炎病毒感染动态模型，估算出乙型肝炎病毒的半衰期约为4小时。Fatehi等人开发了该病毒感染的细胞内模型，并探讨了未来可能应用的各种治疗策略。Goyal等人将人类急性感染数据以及生理约束条件代入五种数学模型，并通过比较赤池信息量准则，得出结论：在不会导致肝脏组织严重损耗的前提下，急性乙型肝炎感染的清除与感染肝细胞的增殖密切相关，每个感染细胞会产生两个未感染的子细胞。除上述研究外，还有大量文献探讨了乙型肝炎感染的各个方面。然而，此前没有研究关注衣壳循环在感染动态中的作用。衣壳循环是指新生成的含有松弛环状DNA的衣壳的一部分会被转运回细胞核，从而增加超螺旋共价闭合环状DNA的拷贝数量。这一机制在维持稳定的cccDNA库方面起着关键作用，同时也显著促进了病毒的复制。最近，Sutradhar和Dalal在原有模型的基础上，加入了含有松弛环状DNA的衣壳在细胞质中的循环机制，提出了改进后的模型：dXdt=λ?μX?kVX,dYdt=kVX?δY,dDdt=aY+γ(1?α)D?αβD?δD,dVdt=αβD?cV。其中，X、Y、D和V分别代表未感染肝细胞、感染肝细胞、含有松弛环状DNA的衣壳以及游离病毒的浓度。所有模型参数λ、μ、k、a、δ、α、β、γ和c均为非负实数，其生物学意义如下：•λ：未感染肝细胞的自然生长率；•μ、δ：未感染肝细胞和感染肝细胞的单位时间死亡率；•k：病毒侵入细胞的感染率；•a：每个感染肝细胞生成含有松弛环状DNA的衣壳的速率；•γ：新生成的衣壳在感染肝细胞细胞质内的循环速率；•α：参与病毒生成的新生衣壳的体积占比；•β：病毒的生成速率；•c：病毒的清除速率。由于加入了衣壳循环机制，模型（1）展现出了乙型肝炎病毒感染更为复杂的动态特征，同时也得出了若干重要结论。不过，为了用实验数据验证包括模型（1）在内的大多数数学模型，研究人员通常采用非线性最小二乘拟合和最大似然估计等传统数值方法。但这些方法在处理数学生物学中常见的小规模数据集时存在缺陷，在此类情况下，机器学习方法，尤其是物理信息神经网络，可能会更加有效且实用。

近年来，物理信息神经网络在学习传染病动态特征及估算模型参数方面展现出巨大潜力。但目前看来，它们在参数估算方面的应用仅限于那些参数之间量级差异较小的分组模型，例如易感者-感染者-康复者模型。而在现实世界中，病毒感染的参数往往存在较大的量级差异。例如，在Sutradhar和Dalal的研究中，参数λ和k的可能取值分别为2.6×10^7和1.67×10^-13，这两个参数的量级相差约20个数量级，即o(λ)/o(k)≈20。在这种情况下，传统的统计拟合方法和普通物理信息神经网络往往难以从现有实验数据中估算出参数值，进而可能无法准确把握背后的感染动态。为解决这些难题，一种名为疾病信息神经网络的新方法逐渐受到重视，被认为是一种更为稳健的参数估算技术。这种新方法的核心思想在于：第一，设计一种能够确保输入数据标准化的神经网络；第二，将未知参数限制在特定范围内，从而使模型能够有效学习那些与观测数据量级差异极大的参数。在本研究中，我们将疾病信息神经网络框架应用于最新提出的乙型肝炎病毒感染动态模型（1）。首先，我们对模型（1）进行了彻底的可识别性分析，以判断是否可以从现有实验数据中推断出模型参数。随后，基于逆向求解策略，我们证明了疾病信息神经网络框架确实能够从观测数据中估算出模型（1）的未知参数。我们还研究了以下因素对疾病信息神经网络性能的影响：参数范围的变化、实验噪声、样本量、网络架构以及学习率。此外，尽管缺乏未感染肝细胞、感染肝细胞以及病毒的实验数据，但我们仍证明，仅利用九只年轻、健康且乙型肝炎病毒血清检测呈阴性的黑猩猩体内含有乙型肝炎病毒DNA的衣壳的实验数据，疾病信息神经网络依然能够捕捉到感染的动态特征。该框架在识别感染动态的峰值方面也发挥着重要作用。同时，疾病信息神经网络还能识别出在不同黑猩猩个体间差异显著的模型参数。进一步，我们采用了广泛应用的基于方差的拉丁超立方抽样-偏秩相关系数方法进行全局敏感性分析，以确定具有显著影响力的参数。分析结果表明，控制乙型肝炎病毒感染动态的显著参数与疾病信息神经网络识别出的参数一致。利用估算得到的参数值，我们还证明了该方法能够预测含有乙型肝炎病毒DNA的衣壳的浓度，进一步凸显了其在预测感染动态方面的潜力。最后，我们对疾病信息神经网络框架与两种传统的参数估算方法，即非线性最小二乘拟合和最大似然估计，进行了性能对比。结果显示，疾病信息神经网络的性能优于这两种方法。

片段内容：平衡点与基本再生数：常微分方程组（1）存在两个平衡点：即无病状态和地方性流行状态。从生物学角度来看，地方性流行平衡状态的可行性取决于基本再生数R0的值。无病状态的平衡点记为Ed，其表达式为Ed=(λμ,0,0,0)。而地方性流行平衡点的表达式为Ee=(cδReaαβk,aαβkλ?cδμReaαβδk,aαβkλ?cδμReαβδkRe,aαβkλ?cδμRecδkRe)，其中Re=αβ?(1?α)γ+δ。

可识别性分析：对数学模型的参数进行可识别性分析，是在估算模型未知参数之前的重要步骤。这项分析有助于确定哪些模型参数可以从现有的观测数据中推断出来。如果一个具有未知参数的动态系统，其参数能够通过可观测的输出和系统输入来估算，那么该系统就被认为具有可识别性。否则，该系统就被视为不可识别或无法识别的。这两个术语都用于前馈神经网络中。通常，神经网络通过使用相互连接的神经元来模拟人脑的功能[56]。完全连接的前馈神经网络的结构如图1所示，它由以下层次组成：(i)输入层，(ii)一个或多个隐藏层，以及(iii)输出层。每一层都由神经元构成，在图1中以彩色圆盘表示。相邻层中的神经元彼此相连，每条连接都有一个对应的权重。具体而言，权重……

利用DINNs进行的计算实验
在本节中，我们通过一系列数值实验来运用DINNs，以揭示状态变量的动态规律，并估算模型(1)中的未知参数。图4展示了一个说明DINNs工作流程的示意图。
该网络的训练是在配备有Intel(R) Core(TM) i5-10210U CPU @ 1.60 GHz处理器和8GB内存的Windows系统上的Jupyter Notebook环境中，使用Python 3.12.13进行的。根据系统的复杂程度，训练所需时间会有所不同……

数据来源
为确保病毒动态的生物学真实性并提高模型预测的可靠性，必须用实验数据对常微分方程组(1)进行验证。与其依赖单一数据集，使用多个数据集能够更可靠、更具普遍性地评估模型的性能。生物系统在不同的实验条件下往往存在个体差异。因此，为确保所学到的动态规律并非……

全局敏感性分析
现在，我们重点通过敏感性分析来研究模型参数的变化如何影响模型输出。一般来说，敏感性分析可分为两类：(i)局部敏感性分析(LSA)和(ii)全局敏感性分析(GSA)。LSA旨在在保持其他参数处于基准值不变的情况下，逐一研究单个参数被扰动后的影响。严格来说，这种方法未能充分考虑到参数的不确定性……

与现有方法的比较
在本节中，我们对DINN框架与两种标准的参数估算方法进行了比较分析，即非线性最小二乘法(NLS)拟合和最大似然估计法(MLE)。在相同的数据条件下，通过比较来评估参数估算的准确性、稳健性以及经验不确定性。NLS方法通过最小化观测数据与相应模型预测值之间的平方误差之和来估算未知参数……

讨论与结论
逆向-正向框架是一种用于预测传染病的传统方法。在这种方法中，首先从现有数据中推断出控制疾病动态的参数，然后利用这些参数来预测未来的发展趋势。近年来，PINNs作为一种强大的逆向-正向建模框架得到了认可，为传统的数值方法提供了替代方案。这种方法充分利用了神经网络的效率，从而揭示系统中内在的动态规律……

未标注引用
算法1.CRediT作者贡献声明
Bikram Das：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，验证，软件，方法论，研究，形式分析，概念构建。Rupchand Sutradhar：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，监督，软件，方法论，研究，形式分析，概念构建。DC Dalal：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，监督，方法论，概念构建。

利益冲突声明
作者们声明不存在潜在的利益冲突。

致谢
第一作者感谢印度政府大学拨款委员会提供的资金支持（文件编号：211610121834）。所有作者均感谢印度古瓦哈提印度理工学院数学系提供的研究资源。

Bikram Das|Rupchand Sutradhar|DC Dalal
印度阿萨姆邦古瓦哈提781039，印度古瓦哈提印度理工学院数学系