《Neurotherapeutics》：Transcranial alternating current stimulation as treatment for delirium: A multicenter randomized double-blind sham-controlled pilot study on safety and feasibility
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谵妄是一种急性神经精神综合征，目前尚无有效治疗方法。谵妄背后的急性脑病在脑电图(electroencephalography, EEG)上表现为弥漫性振荡减慢。基于其调节振荡活动的能力，10 Hz经颅交流电刺激(transcranial alternating
谵妄是一种急性神经精神综合征，目前尚无有效治疗方法。谵妄背后的急性脑病在脑电图(electroencephalography, EEG)上表现为弥漫性振荡减慢。基于其调节振荡活动的能力，10 Hz经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)是一种潜在的假设驱动的谵妄干预措施。在探究潜在的神经生理或临床效应之前，有必要确定tACS在谵妄患者中是否可行且安全。本初步研究调查了tACS在30名年龄≥50岁的住院谵妄患者中的可行性和安全性。参与者被随机双盲分配接受每日10 Hz额枕部tACS或假刺激，最长14天。首次治疗完成率为94%（活性组）和92%（假刺激组）。参与者中位有3个合格治疗日（四分位距[interquartile range, IQR]:2–4）。活性组完成中位2次tACS治疗（IQR:2–3），假刺激组完成中位3次（IQR:2–4），对应的治疗依从率分别为69%（95%置信区间[confidence interval, CI]:57–79）和73%（95% CI:59–83）。干预耐受性良好，未发生与刺激相关的严重不良事件(serious adverse events, AEs)。不良事件(AEs)频率在活性组（35%）和假刺激组（31%）之间无差异。副作用为轻度的、短暂的皮肤感觉。总之，短期暴露于10 Hz tACS可在住院老年谵妄患者中安全启动，首次治疗完成率高，但重复每日治疗的实施仍具挑战性。这些发现支持进一步研究tACS在谵妄中的应用，包括专门设计用于评估神经生理和临床效应的研究。试验注册：NCT06285721，注册日期2024-02-19
**论文解读：经颅交流电刺激治疗谵妄的安全性与可行性初步研究**
**1. 研究背景**
谵妄是一种常见的急性神经精神综合征，表现为注意力与意识急剧紊乱，并伴有认知功能障碍，常由躯体疾病诱发。在重症监护病房患者中发病率高达31%，在住院老年患者中为25%–50%。谵妄不仅增加治疗并发症（如自行拔管、住院时间延长）风险，还与远期认知损害（包括痴呆）及医疗成本上升相关。目前，谵妄尚无有效治疗药物。从病理生理角度，谵妄被视为急性脑病的临床表现之一，其特征性电生理模式为脑电图(electroencephalography, EEG)中振荡频率减慢，表现为峰值频率降低、δ波(0.5–4 Hz)和θ波(4–8 Hz)功率增加，而α波(8–13 Hz)和β波(13–30 Hz)功率及连接性降低。这种慢波振荡活动与谵妄严重程度相关，且网络改变可持续数月，与远期认知障碍相关联。经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)是一种非侵入性脑刺激技术，可通过施加弱电流锁相神经元放电，从而调节内源性节律。在健康人群中，α频段tACS可上调α功率并增强长程功能连接，尤其是默认模式网络(default mode network, DMN)内的连接，并改善注意力、工作记忆等认知领域。这些功能在谵妄中均受损，因此10 Hz tACS被视为一种有潜力的假设驱动干预。然而，在谵妄患者中应用tACS的安全性和可行性尚属未知。谵妄患者常伴有躁动、意识模糊，可能因视网膜光幻视或操作流程本身而影响可行性。因此，本研究旨在初步评估tACS治疗谵妄的可行性与安全性。
**2. 主要关键技术方法**
本研究为多中心、随机、双盲、假对照临床试验，在荷兰三家医学中心（乌得勒支大学医学中心、Radboudumc、HagaZiekenhuis）开展。纳入标准：年龄≥50岁、符合DSM-5-TR谵妄诊断标准、Richmond躁动镇静量表(Richmond Agitation and Sedation Scale, RASS)评分在-2至+2之间、谵妄持续至少2天且病因治疗后仍存在。排除标准包括tACS禁忌症（如起搏器、金属脑植入物、癫痫）、无法进行谵妄评估、痴呆等。共纳入30例住院患者，随机分为活性组（17例）和假刺激组（13例）。干预措施：使用电池驱动电流刺激器（Nurostym tES设备，Brainbox，英国），电极置于AFz（前部）和Oz（后部），活性组接受10 Hz正弦电流，峰-峰强度2.0 mA，每次30分钟（含30秒升降梯度），每日一次，最多14天。假刺激组仅在开始和结束时给予30秒升降梯度至2.0 mA，其余时间无电流。主要结局指标：首次治疗完成率；次要指标包括治疗依从率、安全性（不良事件发生率）、耐受性（标准化问卷评估皮肤感觉等）及盲法成功性。EEG记录在刺激前后进行，但分析不在本报告范围内。
**3. 研究结果**
**参与者纳入**：2024年3月至2025年9月间，共167例患者接受资格评估，最终30例开始治疗（活性组17例，假刺激组13例）。基线特征两组均衡：平均年龄74.2岁，男性占83%，57%为ICU患者，中位临床衰弱量表评分3分，估计中位谵妄持续时间4.5天。
**可行性**：首次治疗完成率为93%（95% CI: 78–99%），活性组94%，假刺激组92%。两组中位合格治疗日均为3天（IQR: 2–4）。活性组完成中位2次tACS治疗（IQR: 2–3），假刺激组中位3次（IQR: 2–4），治疗依从率分别为69%（95% CI: 57–79）和73%（95% CI: 59–83）。未完成治疗的主要原因包括周末/无研究人员可用（活性组27%，假刺激组17%）、患者拒绝（活性组14%，假刺激组12%），因躁动或临床不稳定而未完成的比例较低（活性组6%，假刺激组5%）。研究终点多为谵妄缓解（活性组59%，假刺激组69%）。
**安全性**：活性组有1例死亡（因败血症多器官衰竭，与干预无关）。无治疗相关的严重不良事件。不良事件总体发生率活性组35%，假刺激组31%，组间无显著差异。活性组可能相关的不良事件包括：鼻胃管移除1例、EEG帽移除（刺激开始后5分钟）1例、刺激开始时躁动加重1例、全身发热1例；无关事件包括短暂心律失常1例、刺激前EEG帽移除1例。假刺激组可能相关的不良事件包括：刺激结束时因发热感请求停止1例、恐慌伴气短1例；无关事件包括手指疼痛1例，以及1例因阻抗持续升高导致提前终止治疗。所有事件均未需药物或物理约束，处理方式为停止刺激。
**耐受性**：活性组6%的已启动治疗未完成，假刺激组8%。无tACS相关感觉达到不良事件标准。在能报告主观感受的患者中，最常见的副作用为瘙痒（活性组23% vs. 假刺激组10%）和电极下热感（15% vs. 20%）。其他感觉（颈痛、铁味、烧灼感、光幻视）每项仅由1-2例患者报告。活性组24%和假刺激组23%的患者无法报告感觉。
**盲法**：研究人员在30次首次治疗中，有19次猜测为假刺激，11次猜测为活性刺激，正确识别比例为50%（15/30），表明盲法成功。
**4. 讨论与结论**
本研究首次在多中心随机双盲假对照设计中评估了tACS治疗谵妄的可行性与安全性。主要目标达成：首次治疗完成率高（92-94%），治疗依从率约70%，安全性良好，无刺激相关严重不良事件，副作用轻微。然而，从高首次完成率到较低重复治疗次数的差距表明，尽管单次治疗耐受性好，但因患者因素和后勤限制，维持每日重复治疗仍具挑战性。与门诊抑郁症患者tACS研究的83%以上依从率相比，本研究的临床环境更复杂。安全性方面，无严重不良事件，但活性组可能相关不良事件率略高（23% vs. 15%），且当前安全数据仅基于中位2-3次治疗，后续研究若提高依从性，需持续监测累积暴露的安全性。光幻视仅1例报告，远低于健康年轻人群中的高发生率，这可能与谵妄患者注意力不集中和意识改变有关，导致低估；但训练有素的研究人员未观察到行为性痛苦。招募困难是重要局限：167例中仅30例（18%）开始治疗，主要因患者或家属拒绝、谵妄在随机前缓解。未来大型试验需延长招募期、扩大中心或采用简化知情同意路径。本研究优势在于严格的多中心随机双盲设计，但局限性包括：约24%患者无法报告感觉，影响耐受性评估；样本来自ICU和非ICU病房，异质性大但增强了外部效度，同时限制了机制解释；57%为ICU患者，可能不完全代表整体谵妄人群。
**结论翻译**：总之，本初步研究表明，额枕部10 Hz tACS可在住院老年谵妄患者中安全启动并完成，首次治疗完成率高，且在短期tACS暴露期间无刺激相关严重不良事件。然而，由于患者相关因素和后勤限制，重复每日tACS治疗的实施具有挑战性。本研究建立了tACS可在这一复杂患者群体中施用的基础，并为更大规模、充分把握度的试验提供了依据，以探究tACS是否对谵妄患者具有可测量的神经生理或临床效应。
