从苦楝树叶的甲醇提取物中发现的羟基苯甲酸类化合物：针对双酚毒性的综合生化、分子及计算方法研究

《Scientific Reports》：Hydroxybenzoate-based hits from methanolic leaf fraction of Ficus exasperata Vahl: integrative biochemical, molecular, and computational discovery against bisphenol toxicity

　　

摘要

双酚A的毒性仍是一个全球性的健康问题，由于监管执行力度不足以及公众意识薄弱，非洲地区的暴露风险更为严重。植物源生物活性化合物为缓解双酚A的毒性提供了一种经济有效的策略。在本研究中，我们通过生化、分子及计算分析方法，筛选出Ficus exasperata Vahl叶片甲醇提取物中的具有化学防护作用的成分，以应对双酚A对黑腹果蝇造成的毒性作用。在各种提取物中，MFFEVL（添加剂量为0–2.0毫克/10克饲料）在14天暴露实验后能使果蝇的存活率最高。在确定初步有效剂量后，我们选择了1.0毫克/10克和2.0毫克/10克的剂量，进一步检测它们对双酚A（浓度分别为100和200微摩尔）诱导的果蝇毒性作用的影响。结果表明，MFFEVL能够改善双酚A导致的谷胱甘肽-S-转移酶、乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶活性下降的问题，同时还能提升硫醇、过氧化氢、一氧化氮、丙二醛、蛋白质羰基含量，提高细胞存活率、运动能力，以及cyclin B和E的表达水平（p＜0.05）。HPLC–DAD–MS分析显示，羟基苯甲酸衍生物是该提取物中的主要成分。通过基于结构骨架的衍生化反应、分子对接以及ADMET分析，我们找到了那些与人类及果蝇体内的Keap1和IKKβ蛋白具有强结合亲和力的羟基苯甲酸衍生物，而且这些衍生物的药代动力学特性和毒性指标也都较为理想。综上所述，MFFEVL可通过恢复细胞内稳态来对抗双酚A的毒性，由此表明羟基苯甲酸衍生物具有很大的潜力，有望成为用于化学防护药物研发的候选物质。