中耳神经内分泌肿瘤（middle ear neuroendocrine tumour, MeNET）是一类具有神经内分泌分化的罕见上皮性肿瘤，其诊断与治疗均面临显著挑战。MeNET的临床表现常缺乏特异性，易与慢性中耳炎、胆脂瘤或副神经节瘤等其他中耳病变混淆。常见症状包括传导性听力损失、耳痛、间歇性或持续性耳鸣、耳闷胀感及眩晕。研究人员回顾性分析了2019至2025年间于某大学耳鼻咽喉头颈外科中心接受手术并经组织病理学确诊的5例MeNET患者资料。尽管MeNET通常被认为属于惰性肿瘤，但文献中亦有少数局部侵袭性生长及远处转移的报道。其转移潜能似与组织病理学特征相关，如核分裂象增多、Ki-67增殖指数＞5%。MeNET的首选治疗方案为手术切除，具体术式选择取决于肿瘤分期、其与周围解剖结构的关系以及听力保留的可能性。本研究强调了根治性肿瘤切除对降低复发风险的重要性。鉴于复发及潜在转移的风险，尤其是进展期肿瘤患者，长期随访十分必要。
1. 引言
中耳神经内分泌肿瘤（MeNET）是一种罕见且具有诊断挑战性的疾病实体。尽管对其认知不断提升，但其组织发生学仍存在争议。历史上，此类肿瘤曾被称为中耳腺瘤、中耳类癌、中耳腺样瘤及中耳神经内分泌腺瘤。根据《WHO头颈部肿瘤分类（第5版，2022）》，这些病变被归类为具有神经内分泌分化的上皮性肿瘤，既往存在多种命名。本研究统一采用“MeNET”这一术语，该称谓在近期文献中日益普及。统一术语对减少长期存在的命名混乱及促进已发表研究间的比较至关重要。近期Stojanov与Asa提出的“中耳混合腺瘤与高分化神经内分泌肿瘤（mixed adenoma and well-differentiated neuroendocrine tumour, MANET）”概念，进一步支持此类病变是具有谱系组织学特征的单一临床病理实体。MeNET占所有中耳肿瘤的2%以下。
尽管恶性潜能较低，MeNET因其解剖位置及局部侵袭可能性可导致显著的致病率。临床表现常无特异性，需与慢性中耳炎、胆脂瘤、副神经节瘤等鉴别。常见症状包括传导性听力损失、耳痛、耳鸣、耳闷及眩晕；晚期病例可出现耳漏及面神经麻痹。MeNET的临床与影像学特征重叠，使其需与胆脂瘤、鼓室球瘤、颈静脉鼓室副神经节瘤、听神经瘤、脑膜瘤、内淋巴囊乳头状瘤及腺癌等进行鉴别。
该肿瘤的罕见性导致标准化诊疗指南匮乏。近期综述亦强调其在命名、组织发生及最佳管理策略方面仍存争议。现有证据多源于个案报道及小样本回顾性系列研究。影像学表现常无特异性，可与其他中耳病变相似。
影像学评估在MeNET的诊断流程中占据核心地位。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）有助于评估肿瘤范围、听骨链受累、乳突浸润及骨质破坏情况。与胆脂瘤不同，MeNET虽可占据鼓室及乳突气房大部，但通常保留周围骨性结构。磁共振成像（MRI）通过优异的软组织对比度补充CT检查。典型MRI表现为T2加权序列低或等信号，钆剂注射后呈中度至显著强化。然而，这些特征并非特异性，与副神经节瘤及炎性病变存在重叠。
组织病理学检查联合免疫组化分析是确诊的关键。一致性表达的神经内分泌标志物包括突触素（synaptophysin）及嗜铬粒蛋白A（chromogranin A），细胞角蛋白阳性则证实上皮分化。附加标志物如CD56、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、血清素、胰多肽及Ki-67增殖指数可提供补充诊断及预后信息。多数报道病例Ki-67指数较低，支持其惰性生物学行为，但增殖活性增高可能与侵袭性及转移潜能相关。
从外科角度看，彻底切除仍是治疗的基石。手术范围取决于肿瘤分期、听力状况、听骨链受累、乳突腔侵犯程度及邻近重要神经血管结构的情况。经耳道及乳突径路均有应用，包括完壁式及开放式乳突切除术。在肿瘤学安全的前提下，应尝试保留听力结构。然而，对于进展期病变，为达完全切除可能需拆卸听骨链或切除部分鼓膜。近年系统评价指出当前缺乏标准化管理方案，并强调了完整手术切除及长期随访的重要性。
2. 材料与方法
研究人员回顾性分析了2019年1月至2025年1月间于卢布林医科大学耳鼻咽喉及小儿耳鼻咽喉科经组织病理学确诊为MeNET并接受手术治疗的5例连续病例。研究组包括3名女性及2名男性，年龄19–49岁。详细的人口统计学、临床、影像学、病理学、治疗及随访数据见表1。
纳入标准为经组织病理学确诊的MeNET，且具备完整的临床、影像学、手术及随访资料。符合标准的患者均被纳入，无排除病例。通过电子病历系统回顾性收集人口统计学特征、首发症状、耳镜检查结果、听力学评估、影像学检查、手术记录、组织病理学发现、免疫组化结果及随访数据。
听力学评估包括纯音测听及鼓室导抗图。影像学评估包括所有患者的高分辨率计算机断层扫描（HRCT），必要时行磁共振成像（MRI）用于术前评估。肿瘤分期依据Marinelli分期系统进行。
随访内容包括定期门诊耳鼻咽喉科检查、听力学评估及影像学复查。根据机构随访方案，术后约6个月常规行颞骨CT检查，随后每年行MRI检查。随访时长介于8个月至6.5年。鉴于MeNET的罕见性，额外监测根据患者临床病程及影像学发现个体化调整。
此外，研究人员对涉及中耳神经内分泌肿瘤的英文文献进行了叙述性综述。检索了PubMed、Scopus及Web of Science数据库中1984年至2025年间发表的研究，检索词包括“middle ear adenoma”、“middle ear neuroendocrine tumour”、“middle ear adenomatous neuroendocrine tumour”、“MeNET”及“neuroendocrine adenoma of the middle ear”。纳入标准涵盖描述临床表现、影像学特征、组织病理学特点、治疗策略及长期结局的病例报告、病例系列、综述及研究。排除非英文出版物、无全文的会议摘要及重复报道。对检索文献进行叙述性综述，以总结MeNET当前的诊断、管理及预后认知。
3. 结果
3.1. 病例1
38岁女性患者，因左鼓室占位伴疑似副神经节瘤入院。主诉左耳闷胀感及传导性听力损失。耳镜示左鼓膜后暗红色肿物。MRI显示左中耳鼓岬水平不规则局灶性病变，填充鼓室腔，T2加权序列呈低信号，T1加权序列呈高信号。增强后呈明显不均匀强化，病灶大小15×11×9 mm。颞骨CT示左中耳局灶性病变伴渗出性炎性改变，未见盾板、听骨链明显破坏及骨迷路侵蚀。纯音测听示传导性听力损失，气骨导差（ABG）15–25 dB。行完壁式乳突切除术，术中见多结节状肿瘤填充乳突窦及部分乳突腔，向上延伸至鼓室上隐窝，包绕听骨链。肿瘤呈多突起侵入多个乳突气房，无骨质浸润。肿瘤Marinelli分期为T2b。组织病理学诊断为中耳神经内分泌肿瘤G1级（MeNET G1）。免疫组化示嗜铬粒蛋白A（+）、突触素（+）、CD56（+），Ki-67指数约2%。
3.2. 病例2
49岁男性患者，主诉右颞骨肿瘤，右耳听力下降数年，无耳漏及眩晕史。耳镜示右鼓膜上象限肿瘤样团块。听力学检查示右耳B型鼓室导抗图，纯音测听示混合性听力损失，ABG 20–50 dB。行完壁式乳突切除术，术中见鼓室上隐窝及乳突窦内富血管性红褐色肿瘤。切除部分鼓膜及填充鼓室腔、包绕听骨链的肿瘤，同期行砧骨间置听力重建术及颞肌筋膜鼓膜修补术。肿瘤Marinelli分期为T2c。组织病理学证实为MeNET。免疫组化示突触素（+）。
3.3. 病例3
30岁女性患者，因右鼓室占位伴疑似鼓室球瘤（副神经节瘤）入院。首发症状出现于4年前，主要为右耳搏动性耳鸣，多于体力活动后及应激状态下出现，无听力下降主诉。纯音测听示听力正常。行完壁式乳突切开及后上鼓室切开术，暴露右鼓室肿瘤。掀起鼓室耳道皮瓣，见淡红色轻度出血性肿瘤附着并累及鼓膜，仔细分离。联合径路下分块切除肿瘤，保留听骨链完整性。肿瘤向后延伸至鼓窦入口。术中见镫骨被肿瘤包绕。基于鼓膜受累等术中所见，病变分期为Marinelli T2c。组织病理学确诊为中耳神经内分泌肿瘤G1级（MeNET G1）。免疫组化示突触素（+）、嗜铬粒蛋白A（+），Ki-67增殖指数＜1%。
3.4. 病例4
40岁男性患者，外院右中耳肿瘤活检提示MeNET后转诊入院。免疫组化示突触素（+）、嗜铬粒蛋白A（?），Ki-67增殖指数约3%。主诉右耳听力下降约1.5年。纯音测听示右耳传导性听力损失，ABG 25 dB。颞骨HRCT示鼓膜膨出，以鼓膜上象限为主，鼓室腔完全混浊，乳突窦及乳突气房弥漫性软组织密度影，听骨链完整，未见骨质侵蚀。增强MRI进一步表征：右中耳腔被不均匀软组织填充，积液内可见界限清晰的软组织肿块，T2加权序列低信号，T1加权序列中度高信号。病灶包绕但未明确破坏听骨链。转移排查包括胸腹部CT及??Ga-DOTA-TATE PET-CT，未见病理性淋巴结、远处转移及其他部位神经内分泌原发灶。行完壁式乳突切除术，术中见肿瘤填充鼓室上隐窝，包绕听骨链，延伸至乳突窦。联合径路下切除覆盖面神经鼓室段表面的质脆肿瘤。肿瘤占据鼓室上隐窝及下鼓室，延伸至咽鼓管上隐窝、咽鼓管及鼓窦入口，包裹镫骨。切除受累的鼓膜后部并予重建。
3.5. 病例5
19岁男性患者，外院曾行乳突切除术及部分肿瘤切除，术后确诊为MeNET转入。术前纯音测听示左耳传导性听力损失，ABG 30 dB，B型鼓室导抗图。颞骨HRCT示鼓膜内陷增厚征象，鼓膜上部与听骨链相延续处可见边界不清的软组织肿块，类似密度影见于鼓室盖，未见听骨链破坏征象。MRI示左中耳上鼓室及Prussak间隙内可见强化结构，与累及乳突窦及乳突气房的软组织病变相延续，T1及T2加权序列均呈等信号。耳镜示外耳道完全被息肉样病变填充，肿块紧密附着于鼓膜及耳道皮肤。行完壁式乳突切除术联合广泛后上鼓室切开术。组织病理学证实为MeNET G1。免疫组化示突触素（+）、嗜铬粒蛋白A（可疑阳性）、细胞角蛋白（CK）（+）。
4. 讨论
历史上，中耳神经内分泌肿瘤曾有多种命名，反映了对其组织发生及生物学行为的长期争论。现代概念日益支持其为涵盖整个病变谱系的单一神经内分泌实体。本研究遵循近期文献及现行理念，统一采用“中耳神经内分泌肿瘤（MeNET）”这一术语。
MeNET是罕见且复杂的肿瘤，需多学科协作诊疗。其症状如听力损失、耳鸣或耳闷胀感缺乏特异性，易与其他常见中耳疾病混淆，显著增加早期诊断难度。本系列中，传导性听力损失最为突出，见于80%患者（4/5），而搏动性耳鸣（1/5）、耳漏（1/5）及耳闷胀感（1/5）相对少见。因此，对于慢性耳部症状患者，尤其标准治疗无效时，应将MeNET纳入鉴别诊断。
Marinelli等建立了MeNET的TNM分期系统：T1指肿瘤局限于鼓室腔，未包绕或紧密粘连听骨链；T2a指肿瘤填充鼓室腔，包绕听骨链伴或不伴侵蚀；T2b指肿瘤累及乳突；T2c指肿瘤浸润鼓膜并延伸至外耳道；T3指肿瘤附着于颈内动脉岩段、面神经、乙状窦或硬脑膜等重要神经血管结构；T4指肿瘤侵及硬膜内。本研究中，1例为T2b（患者A.P.），3例为T2c（患者P.M., M.K., P.R.），1例为T3（患者J.P.）。分期基于术前影像及术中探查确定的肿瘤侵犯范围。
Saliba与Evrard曾基于免疫组化及转移潜能提出中耳腺源性肿瘤的三级分类。但当前理念更支持其为单一神经内分泌实体谱系。《WHO头颈部肿瘤分类（第5版，2022）》将其归入MeNET谱系，强调其共有的上皮与神经内分泌分化特征。近期的MANET概念进一步支持其为具有可变组织学特征的单一临床病理实体，而非独立肿瘤类别。
组织病理学上，MeNET异质性显著，可呈腺样、梁状、实性或混合型生长模式。上皮与神经内分泌分化共存是其标志性特征。因此，免疫组化不仅对确诊至关重要，也有助于鉴别其他中耳肿瘤。
本系列中，所有5例（100%）均表达突触素，证实神经内分泌分化。嗜铬粒蛋白A在2例中阳性，1例阴性，1例可疑阳性，1例未评估。CD56在1例中评估为阳性。Ki-67指数在4例中可用，范围为＜1%至3%，提示低增殖活性。这些免疫组化结果与MeNET普遍惰性的生物学行为及低级别性质一致。
鉴别诊断包括副神经节瘤、无非神经内分泌分化的中耳腺瘤、腺癌及转移性神经内分泌肿瘤。与副神经节瘤不同，MeNET共表达细胞角蛋白等上皮标志物及突触素、嗜铬粒蛋白A等神经内分泌标志物。组织病理学评估联合免疫组化是精确诊断的基础。
MeNET的主要诊断挑战在于影像学表现与其他中耳病变的高度重叠。临床实践中，此类病变常被误诊为副神经节瘤、胆脂atoma、慢性中耳乳突炎或无非神经内分泌分化的中耳腺瘤。本系列中，2例患者初诊疑似副神经节瘤，凸显了临床及影像学表现的非特异性。
CT仍是首选的初始影像学检查，因其可精确评估中耳解剖及肿瘤范围。多数情况下，MeNET表现为填充鼓室的软组织肿块，并可不同程度延伸至乳突气房。重要的是，与胆脂瘤不同，尽管肿瘤体积较大，广泛性骨质破坏并不常见。听骨链完整及无侵蚀性改变在部分病例中可能提示MeNET。然而，听骨链包绕常见，可能是传导性听力损失的原因。
MRI凭借优越的软组织分辨力，对鉴别诊断贡献显著。MeNET通常呈强化表现，且与炎性病变相比T2信号相对较低。然而，与鼓室球瘤的鉴别仍较困难，因两者均可呈明显强化。副神经节瘤特征性的富血管性、“椒盐征”在MeNET中通常缺如。扩散加权成像有助于排除胆脂瘤，后者常表现为扩散受限。本队列的主要影像学发现总结见表2。
尽管MeNET通常被视为惰性肿瘤且多呈局限性生长，但文献中亦有少数局部侵袭性疾病及远处转移报道，尤见于历史上Saliba分类中的III型肿瘤。Fundakowski等描述了首例累及颈部淋巴结及髂骨的远处骨转移。罕见情况下，亦有区域淋巴结、肺及骨转移的文献记载。转移潜能似乎与不良组织病理学特征相关，包括核分裂象增多及Ki-67增殖指数＞5%。尽管总体风险较低，但这些发现支持需达到切缘阴性的完整手术切除及术后长期监测。
核医学显像在MeNET中的作用尚未完全确立。生长抑素受体显像，包括??Ga-DOTA-TATE PET-CT，可能对疑似复发、转移性疾病或高增殖指数的患者有价值。本研究中所有患者术后分期均行??Ga-DOTA-TATE PET-CT，未发现区域淋巴结受累或远处转移。然而，生长抑素受体显像在MeNET常规监测中的作用仍需进一步明确，但对具有更具侵袭性组织病理学特征的选定患者，或可改善长期随访。
MeNET的首选治疗为手术切除，术式选择取决于肿瘤分期、与周围解剖结构的关系及听力保留的可能性。本研究根据术前影像学发现（尤其是肿瘤位置与范围）为每个患者个体化选择手术入路，首要目标是在可行前提下实现完全切除并保留关键解剖结构。由主刀医生基于术野大体评估判断切除完整性。在肿瘤学安全的前提下，尝试保留听骨链及听力功能；但肿瘤学根治性始终是首要手术目标。本系列中，完壁式乳突切除术联合后上鼓室切开术使多数患者获得良好显露及根治性切除。部分病例可实现听骨链保留；然而，肿瘤包绕有时需部分听骨链切除及重建。
文献指出，复发多源于切除不完全而非肿瘤固有侵袭性。因此，术中需细致评估隐匿腔隙，包括鼓窦入口、下鼓室、咽鼓管上隐窝及咽鼓管口，这些区域可能残留显微镜下病灶，进而成为复发根源。
鉴于MeNET的复发倾向及潜在转移风险，患者长期随访至关重要。在治疗后监测中，推荐定期进行耳镜、听力学及影像学检查。CT及MRI在评估潜在复发或转移中起关键作用。此外，对于疾病进展高风险患者，功能显像如生长抑素受体闪烁扫描可能适用。本研究中，随访期间无一例患者表现出局部复发、区域或远处转移证据。
5. 结论
中耳神经内分泌肿瘤是一类临床表现缺乏特异性、诊断极具挑战性的罕见肿瘤。首选治疗方案为根据病情选择合适术式的手术切除，并在可行前提下保留听力。尽管本队列未观察到复发或转移，但部分患者随访时间相对较短，且文献报道存在晚期复发，故长期监测仍属必要。提高耳鼻咽喉科医生、放射科医生及病理医生对MeNET的认知，有望助力早期诊断和长期预后改善。
