外阴尖锐湿疣作为并发高危宫颈HPV感染和异常宫颈细胞学标志的临床意义

《Diagnostics》：Clinical Significance of Vulvar Condyloma as a Marker of Concurrent High-Risk Cervical HPV Infection and Abnormal Cervical Cytology

　　

背景/目的：人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌及其前驱病变的主要病因因素。尽管外阴尖锐湿疣通常与低危HPV类型相关，但高危HPV基因型可能共存。本研究评估了外阴尖锐湿疣、宫颈细胞学异常、高危HPV阳性及宫颈组织病理学结果之间的关联。方法：这项回顾性观察研究纳入了2025年1月至2026年1月在伊兹密尔城市医院妇产科评估的407名女性。患者接受了宫颈细胞学、HPV检测、外阴检查以及在临床指征下进行的阴道镜活检。根据是否存在经组织病理学证实的外阴尖锐湿疣对患者进行分组。采用逻辑回归分析识别与外阴尖锐湿疣相关的因素。结果：外阴尖锐湿疣在180名患者（44.2%）中被识别。外阴尖锐湿疣组中66/180名患者（36.7%）记录到异常宫颈细胞学，而无尖锐湿疣组为41/227名（18.1%）（p < 0.001）。高危HPV阳性率分别为104/180（57.8%）和86/227（37.9%）（p < 0.001）。多变量分析中，HPV16阳性的校正比值比（aOR）为2.30（95% CI 1.36–3.89, p = 0.002），HPV18阳性为3.29（95% CI 1.40–7.73, p = 0.006），异常宫颈细胞学为2.01（95% CI 1.24–3.25, p = 0.005）。在整个队列中，尖锐湿疣阳性组记录到CIN2+为15/180（8.3%），阴性组为7/227（3.1%）；在仅活检分析中，CIN2+分别为15/82（18.3%）和7/41（17.1%）。结论：外阴尖锐湿疣与异常宫颈细胞学和高危HPV感染，特别是HPV16/18阳性独立相关。这些强有力的关联提示外阴尖锐湿疣可能代表并发宫颈HPV相关疾病的临床可见标志。对于出现外阴尖锐湿疣的女性，应进行仔细的宫颈评估，而CIN2+结果需谨慎解读，直至在更大规模的前瞻性队列中通过标准化组织病理学验证得到确认。

**论文解读：外阴尖锐湿疣作为并发高危宫颈HPV感染及异常宫颈细胞学标志的临床意义**

**研究背景与问题**
人乳头瘤病毒（HPV）感染是全球最常见的性传播感染之一，是宫颈癌及其前驱病变（宫颈上皮内瘤变，CIN）的主要病因。高危型HPV（尤其是HPV16和HPV18）的持续感染在宫颈癌变中起核心作用。外阴尖锐湿疣（vulvar condyloma）通常与低危HPV类型（如HPV6和HPV11）相关，但临床发现部分患者可能同时携带高危HPV基因型。由于宫颈、外阴、阴道和肛门构成连续的鳞状上皮环境，HPV感染可能累及多个解剖部位。既往流行病学研究表明，出现外阴尖锐湿疣的女性宫颈HPV感染和细胞学异常患病率可能高于一般人群，但外阴尖锐湿疣与宫颈细胞学异常、高危HPV基因型分布及组织病理学确诊的宫颈病变之间的确切关系尚不完全清楚。在土耳其，HPV疫苗尚未纳入国家免疫计划，疫苗接种率有限，因此HPV相关疾病（包括外阴尖锐湿疣和宫颈上皮异常）仍占妇科临床实践的重要部分。这一未接种疫苗的人群为评估外阴尖锐湿疣的临床意义提供了独特机会，可反映HPV感染的自然史。本研究旨在探讨经组织病理学证实的外阴尖锐湿疣是否与并发宫颈HPV相关疾病存在关联，明确其作为潜在临床标志的价值。

**研究设计与方法**
这是一项回顾性观察性研究，纳入2025年1月至2026年1月在土耳其伊兹密尔城市医院妇产科就诊的407名女性。主要技术方法包括：采用ThinPrep?液基细胞学系统进行宫颈细胞学检查，并根据2014年Bethesda系统进行分类；使用Cobas? 4800 HPV检测（罗氏分子系统）进行高危HPV基因分型，该检测可单独检出HPV16和HPV18，同时识别一组12种其他致癌HPV基因型；由经验丰富的妇科肿瘤医生进行阴道镜检查，并在临床指征下取宫颈活检送组织病理学检查。所有外阴尖锐湿疣均经组织病理学确认。采用多变量逻辑回归分析识别与外阴尖锐湿疣独立相关的因素，校正年龄、HPV16/18阳性及异常宫颈细胞学等变量。

**研究结果**
**人口统计学特征**
共407名患者，外阴尖锐湿疣阳性组180例（44.2%），阴性组227例（55.8%）。两组平均年龄分别为32.5±10.7岁和31.7±10.3岁（p=0.465），年龄分布无显著差异（p=0.99）。
**宫颈细胞学异常**
外阴尖锐湿疣阳性组中异常宫颈细胞学（ASC-US、LSIL、ASC-H、HSIL）发生率显著高于阴性组（36.7% vs 18.1%，p<0.001）。具体而言，NILM在阳性组占63.3%，阴性组占81.9%；ASC-US分别为23.3%和12.8%；LSIL分别为12.8%和4.4%。
**HPV基因型分布**
阳性组中任何高危HPV阳性率为57.8%，阴性组为37.9%（OR 2.24, 95% CI 1.51–3.34, p<0.001）。HPV16阳性率分别为29.4%和13.2%（OR 2.74, p<0.001），HPV18阳性率分别为13.9%和3.5%（OR 4.42, p<0.001）。其他高危HPV（不含HPV16/18）阳性率在两组间无显著差异（18.9% vs 22.9%, OR 0.78, p=0.330）。
**多变量回归分析**
在校正年龄后，外阴尖锐湿疣的独立相关因素包括：HPV16阳性（aOR 2.30, 95% CI 1.36–3.89, p=0.002）、HPV18阳性（aOR 3.29, 95% CI 1.40–7.73, p=0.006）和异常宫颈细胞学（aOR 2.01, 95% CI 1.24–3.25, p=0.005）。年龄（每10岁）无显著关联（aOR 1.15, p=0.156）。
**宫颈高级别病变（CIN2+）**
在整个队列中，外阴尖锐湿疣阳性组记录到CIN2+的比例为8.3%，阴性组为3.1%（OR 2.86, 95% CI 1.14–7.17, p=0.026）。但在仅接受活检的亚组分析中（阳性组82例，阴性组41例），CIN2+发生率分别为18.3%和17.1%（OR 1.09, 95% CI 0.41–2.92, p=1.000），差异无统计学意义，提示整个队列中的关联可能部分受确认偏倚影响。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究的关键发现是临床可见的外阴HPV相关病变可识别出宫颈异常负担更重的女性亚群，支持下生殖道多灶性HPV感染模型。外阴尖锐湿疣与异常宫颈细胞学及HPV16/18阳性之间的独立关联具有临床意义，提示外阴病变可作为并发宫颈HPV相关疾病的可见标志，而不仅仅是孤立的良性表现。然而，CIN2+的结果需谨慎解读：整个队列中阳性组CIN2+更常见，但仅活检分析中此关联消失，说明整体结果可能部分反映确认偏倚（活检仅在有临床指征时进行）。因此，数据支持外阴尖锐湿疣作为异常宫颈细胞学和高危HPV感染的标志，但未确立与组织学确诊的CIN2+的独立关联。研究局限性包括回顾性设计、单中心转诊人群（可能高估患病率）、活检并非统一进行导致确认偏倚、以及CIN2+病例数较少限制统计效力。优势在于所有外阴尖锐湿疣均经组织病理学确认，宫颈细胞学、HPV检测及组织病理学评价在标准化诊断路径下进行，且包含详细HPV基因型信息。

**研究结论**
在此未接种疫苗的女性队列中，外阴尖锐湿疣与异常宫颈细胞学、高危HPV感染及HPV16/18阳性独立相关。这些发现支持临床可见的外阴尖锐湿疣可能代表下生殖道并发HPV相关疾病的可见标志，而非孤立的良性病变。尽管外阴尖锐湿疣女性在整个队列中记录到的CIN2+频率更高，但此关联在仅活检敏感性分析中未维持，表明与组织学确诊的高级别宫颈病变的关系应谨慎解读。因此，本研究支持对出现外阴尖锐湿疣的女性进行仔细的宫颈细胞学和HPV检测评估，但不应仅因存在外生殖器疣而加强宫颈癌筛查或改变管理方案。需要开展包含标准化阴道镜评估、统一组织病理学验证及更长随访的前瞻性多中心研究，以阐明外阴尖锐湿疣与临床显著性宫颈肿瘤的关系，并确定可见外阴HPV相关病变是否在当代风险分层宫颈癌预防策略中提供增量价值。