《Neurology International》：The Role of Brain Frailty in Stroke Outcomes: A Systematic Review
背景与目的：脑血管卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）仍是全球死亡和长期残疾的主要原因。新兴证据表明，由慢性脑小血管疾病（CSVD）驱动的预先存在的结构性脑衰弱，严重限制了神经可塑性补偿并决定了总体恢复潜力。本系统综述旨在综合当前评估脑衰弱作为功能和认知结局独立决定因素的证据。方法：遵循PRISMA和Cochrane SWiM指南，在PubMed、Web of Science、Embase和Scopus中进行了全面文献检索。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量。由于预期存在临床和方法学异质性，通过结构化叙事方法进行数据综合。共15项研究（超过18,000名参与者）符合纳入标准，包括前瞻性队列、回顾性队列、登记分析、合并队列研究以及随机对照试验的事后分析。结果：结构性断开负担成为卒中后认知障碍的最强预测因素之一，在6个月（OR 9.96，95% CI 2.21–52.40）和36个月（OR 12.27，95% CI 2.80–63.40）均显示出显著大的效应量。此外，血脑屏障（BBB）泄漏与纵向认知下降显著相关（β ?3.62至?0.16，p < 0.001）。预先存在的脑衰弱也与急性缺血性卒中后较差的功能恢复一致相关，即使在接受血管内血栓切除术或静脉溶栓等先进再灌注策略的患者中也是如此。结论：脑衰弱应作为关键标志物整合到临床预后框架中，用于预测卒中患者的长期认知功能和功能独立性。然而，必须承认所纳入文献中观察到的显著方法学和临床异质性是当前证据基础的关键局限性。需要进行大规模、前瞻性、多中心纵向研究，以更好地标准化脑衰弱指标并验证其在临床实践中的效用。
1. 引言
脑血管卒中数十年来一直是全球长期残疾和死亡的主要原因之一。2016年的一项里程碑式研究估计，每年有550万人死亡，同时有1.164亿例残疾归因于卒中。缺血性卒中约占所有卒中事件的62.4%，而脑出血（ICH）和蛛网膜下腔出血分别占27.9%和9.7%。过去二十年来卒中患病率的显著增加与可调控危险因素（如体重指数（BMI）升高、高脂血症和高血压）的迅速上升密切相关。相反，短暂性脑缺血发作（TIA）被定义为脑组织短暂性低灌注，脑磁共振成像（MRI）未见明显梗死，症状缓解窗口为24小时。尽管TIA在临床上短暂，但研究表明，TIA后三个月内缺血性卒中发生的风险不容忽视（范围为3%至20%），且五年死亡率为18.6%。
卒中恢复结局高度异质且动态，表现为不同基线特征和严重程度分层的治疗反应和预后结果各异。即使在神经影像学上梗死大小相似、遵循相同治疗指南并成功实现再灌注和再通的患者中，也观察到不同的恢复轨迹。这些差异被认为受到急性血管损伤严重程度以及脑实质潜在功能和结构完整性的双重影响。
许多当代卒中预后框架主要依赖临床背景下的急性严重程度量表。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）捕捉就诊时的神经功能缺损，包括运动和非运动性卒中功能障碍，缺损评分范围为0至42。当与其他评估工具（如运动评估量表（MAS））联合使用时，NIHSS的信度和效度可得到增强。其他临床预后因素和评分系统包括MRI和CT定义的梗死负荷、卒中预后工具I和II（SPI-I/II）——根据两年死亡或复发性卒中预后窗口对卒中患者进行分层，以及血管事件总健康风险（THRIVE）评分，该评分将三种基线合并症纳入其预后分层。
与上述严重程度和风险分层工具相比，改良Rankin量表（mRS）是一种功能结局量表，旨在测量脑血管事件后的整体残疾和依赖程度。mRS评分范围从0到6，涵盖六个不同的残疾类别。多年来，mRS已广泛普及并被采用，成为卒中研究的主要终点；然而，其效用历史上受到高观察者间变异性的限制，这一后来通过简化mRS问卷（smRSq）的发展得到解决。
尽管NIHSS和mRS的临床评估目标不同，但两个量表本质上仍以结局为导向，未能测量内在的脑韧性和结构。因此，当前预后模型未能完全捕捉最终决定脑血管损伤后恢复潜力的生物学基础。
脑小血管疾病（CSVD）构成了导致缺血性卒中、TIA和脑出血的一系列颅内血管疾病。CSVD的病理生理学由穿通小动脉、毛细血管和小静脉的功能障碍驱动，通过小动脉硬化、脑淀粉样血管病和其他血管病变实现。这些变化导致脑灌注减少、自身调节受损以及血脑屏障（BBB）通透性增加，共同导致脑和认知功能障碍。
鉴于该疾病的临床隐匿性，诊断主要通过神经影像学筛查方法实现。CSVD的神经影像学标志物包括脑实质微出血、腔隙性梗死、血管周围间隙扩大、白质高信号（WMH）和脑萎缩。WMH是慢性微血管损伤最可靠的标志物，因为白质和分水岭区域是脑组织中最易受低灌注影响的区域。腔隙性梗死约占所有急性缺血性卒中的25%，而皮质下梗死归因于单穿通动脉供血区域的缺血。CSVD的影像学表现与高血压、糖尿病、高龄、吸烟和血脂异常密切相关。这些血管危险因素可急性阻塞较大的脑动脉导致明显卒中，或引起慢性低灌注和深部白质微梗死，从而赋予脑组织固有的、慢性的脆弱性和衰弱。
脑萎缩是反映累积性损伤的终末期脑病理学。脑实质体积的丧失表明潜在的神经元丢失、突触退化和大规模网络中断。因此，脑萎缩与WMH同时与加速认知下降、步态障碍和痴呆症状显著相关。
脑衰弱被定义为脑储备减少的状态，其中脑血管损伤的易感性和风险更多取决于预先存在的结构完整性限制，而非急性血管病变本身的严重程度。尽管WMH与传统危险因素之间存在强烈关联，但WMH持续存在的病因变异性表明存在其他影响因素，如遗传易感性、慢性炎症和脑老化的内在过程。随着时间的推移，这些机制导致白质效率的渐进性破坏，从而限制神经可塑性补偿，使患者在脑血管事件后更易出现较差的功能结局。
在缺血性卒中中，预后结局通常归因于梗死体积、梗死部位以及静脉溶栓再灌注治疗的成功。然而，2025年的一项队列研究提供了临床证据，表明在成功再灌注治疗但存在预先存在的脑衰弱背景（特别是MRI上的WMH、腔隙性梗死和脑萎缩）的缺血性卒中后患者中，功能结局较差（以90天随访时的mRS衡量）。值得注意的是，这种负面影响独立于已建立的常规预后指标。
在脑出血中，CSVD在自发性脑出血（SICH）的发病机制和结局中均起关键作用。表现为WMH、微动脉瘤和脑微出血的慢性小血管病变增加了患者动脉破裂、血肿扩大和血肿周围损伤的易感性。一项对1223例脑衰弱患者的回顾性研究表明，在ICH后，功能结局较差且死亡率更高，且独立于血肿体积和部位，从而影响短期和长期并发症。
在短暂性脑缺血发作中，由于标准神经影像学上未见明显梗死，潜在的脑病理学常被低估。然而，具有潜在脑血管疾病和脑衰弱的患者在首次TIA后发生后续缺血性卒中和认知下降的风险显著增加。这一证据支持将TIA解释为慢性脑血管病理学的表现，而非纯粹短暂、孤立的事件。
在缺血性卒中、ICH和TIA中，出现一致的模式：结构性脑完整性在决定脑血管事件的易感性和后续恢复潜力方面发挥核心作用，远超出急性病变特征本身。
将脑小血管疾病和脑衰弱与卒中结局联系起来的证据在缺血性卒中、脑出血和TIA的独立研究中仍然分散。此外，这些领域常受限于不一致的影像学定义和异质性的结局指标。大多数现有研究评估单一孤立标志物，而非整合的神经血管储备指标。本综述旨在综合这些不同临床表型的当前证据，并评估脑衰弱作为功能和认知结局独立决定因素的作用。
2. 方法学
本系统综述遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，因此研究人员再现并呈现了所选研究。研究方案已提交至国际系统综述前瞻性注册数据库（PROSPERO），注册号为CRD420261362715。由于研究类型，无需机构研究伦理委员会的伦理批准。
2.1 检索策略
在PubMed、Web of Science、Embase和Scopus中进行了全面文献检索，从建库至2026年4月，使用以下关键词：“brain frailty” OR “cerebral frailty” OR “brain vulnerability” OR “cognitive frailty” OR “frailty” OR “frailty syndrome” OR “clinical frailty” OR “clinical frailty scale” OR “frail” OR “pre-frailty” OR “prefrailty” AND “stroke” OR “acute ischemic stroke” OR “AIS” OR “ischemic stroke” OR “ischaemic stroke” OR “hemorrhagic stroke” OR “haemorrhagic stroke” OR “intracerebral hemorrhage” OR “intracerebral haemorrhage” OR “ICH” OR “cerebrovascular disease” OR “cerebrovascular accident” OR “CVA” OR “TIA” OR “transient ischemic attack” OR “reperfusion therapy” OR “reperfusion treatment” OR “TPA” OR “tissue plasminogen activator” OR “mechanical thrombectomy” OR “thrombolytics” AND “neuroimaging” OR “neuroimaging markers” OR “brain imaging” OR “MRI” OR “magnetic resonance imaging” OR “CT” OR “computed tomography” OR “white matter hyperintensities” OR “WMH” OR “leukoaraiosis” OR “cerebral atrophy” OR “brain atrophy” OR “cortical atrophy” OR “subcortical atrophy” OR “small vessel disease” OR “cerebral small vessel disease” OR “SVD” OR “lacune” OR “lacunes” OR “microbleed” OR “microbleeds” OR “cerebral microbleeds” OR “enlarged perivascular spaces” AND “outcome” OR “outcomes” OR “prognosis” OR “prognostic” OR “mortality” OR “death” OR “survival” OR “functional outcome” OR “functional recovery” OR “disability” OR “dependence” OR “modified Rankin Scale” OR “mRS” OR “Functional Independence Measure” OR “FIM” OR “cognitive impairment” OR “cognitive decline” OR “neurological outcome” AND “randomized controlled trial” OR “randomized controlled trial” OR “RCT” OR “clinical trial” OR “controlled clinical trial” OR “cohort study” OR “prospective cohort” OR “retrospective cohort” OR “longitudinal study” OR “observational study” OR “observational” OR “comparative study”。每项纳入研究的详细检索评估见补充材料（表S1）。为确保检索策略的完整性，将检索到的研究与参考文献列表和专家知识中确定的里程碑式出版物进行交叉核对。未发现其他符合条件的研通过此过程。
2.2 研究选择
根据预定义的纳入和排除标准选择研究。纳入标准：成年患者（≥18岁），诊断为TIA、缺血性或出血性卒中，无论是否接受再灌注治疗。合格研究必须包含至少一项基于神经影像学的脑衰弱标志物（如白质高信号、脑萎缩、腔隙、慢性梗死、结构性断开或血脑屏障功能障碍）。仅评估系统性或身体衰弱而无神经影像学脑评估的研究被排除。同时评估系统性衰弱和神经影像学定义的脑衰弱的研究仅在影像学衍生的脑衰弱标志物被单独评估或纳入报告分析时才有资格。
此外，研究必须报告功能结局——使用出院时和90天随访时的mRS或功能独立性测量（FIM）——或认知结局——使用卒中后蒙特利尔认知评估（MoCA）。纳入的研究类型包括随机对照试验（RCT）和观察性队列研究（回顾性和前瞻性），仅考虑以英文撰写的研究。排除了病例报告、病例对照研究、综述、社论或会议摘要等研究类型。未提及脑衰弱评估或未报告结局的研究也被排除。
2.3 筛选
由两名评审员进行筛选，他们首先使用Rayyan网络工具根据预定义的纳入和排除标准独立筛选标题和摘要。符合标准的研究由同一评审员进行全文审查。最后，评审员们讨论任何分歧。
2.4 数据提取
一名评审员通过使用Excel开发的预提取表格独立提取数据。对于每项使用的研究，评审员提取了标识变量（如第一作者姓名、发表年份、发表国家、期刊和研究标题）。此外，提取了研究特征数据（包括研究设计/背景、样本量、研究持续时间、研究中使用的纳入和排除标准）。还提取了参与者特征数据以评估基线可比性，如平均/中位年龄、参与者年龄范围、卒中类型（缺血性/出血性）、卒中严重程度以及合并症（如高血压、糖尿病和心房颤动）。最后，评审员提取了衰弱评估数据（包括影像学工具、衰弱量表和评分）以及从出院到卒中后90天的功能和认知结局数据。此外，完成的PRISMA核对表作为补充文件提供（表S2）。
2.5 偏倚风险评估
使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量。NOS评估队列研究；它评估参与者的选择、研究组的可比性以及结局评估。NOS评分越高，偏倚风险越低。
2.6 结局指标
本系统综述的主要结局是确定脑衰弱是否可作为卒中患者不良功能和认知结局的可靠预测因子。次要结局包括区分缺血性卒中和出血性卒中之间脑衰弱影响的差异。此外，评估脑衰弱标志物与出院时和卒中后90天功能结局之间的关系。最后，评估脑衰弱标志物与损伤后认知结局之间的关系。为本综述的目的，脑衰弱的操作定义为：由慢性脑血管损伤、神经退行性变和年龄相关脑变化的累积负荷导致的结构性和功能性脑储备减少的状态，这种状态增加了卒中后不良结局的易感性。重要的是，脑衰弱不应被视为与脑小血管疾病（CSVD）同义。相反，CSVD通过白质高信号、腔隙和脑微出血等标志物是脑衰弱的一个主要贡献因素。相比之下，神经退行性变化（如皮质、皮质下或内侧颞叶萎缩）、网络中断（如结构性断开负担）和生理性血管功能障碍（如血脑屏障泄漏）代表了额外的补充领域，共同反映了减少的脑储备。
2.7 数据分析
考虑了正式荟萃分析；然而，由于纳入研究数量少和方法学异质性，荟萃分析不可行。如果研究人群、干预措施和结局指标之间存在足够的同质性，则会应用随机效应模型。统计异质性将使用I
2统计量评估，大于50%的值表示显著异质性。在缺乏充分同质性的情况下，对结果进行叙事性综合。遵循结构化综合方法，符合Cochrane SWiM（无荟萃分析的综合）指南，进行了描述性和比较性分析。从纳入研究中系统提取数据，包括研究特征、研究设计、参与者人口统计学、卒中亚型（缺血性或出血性）、脑衰弱评估方法以及报告的在出院时和卒中后90天或更长时间随访中的功能和认知结局，以及任何经过验证的卒中后随访间隔测量的认知结局。这促进了结构化的跨研究比较。在可能的情况下，使用报告的效果估计值、置信区间和统计显著性度量对脑衰弱与结局之间的关联进行描述性比较。由于研究数量有限和结局报告的可变性，未正式应用投票计数方法；相反，在可比较的结局领域内对证据进行叙事性综合。
3. 结果
文献检索共识别出3470条记录，来自PubMed（n=70）、Scopus（n=144）、Embase（n=3112）和Web of Science（n=144）。去除383条重复记录后，3087条独特记录由两名独立评审员进行标题和摘要筛选，其中3001条被排除。共检索86篇全文文章，其中4篇无法获取。随后，对82篇全文文章进行合格性评估，67篇因结局相关性不匹配（n=24）、暴露因素不匹配（n=27）、研究设计不兼容（n=9）、人群问题（n=3）、目标不匹配（n=3）和重复研究（n=1）而被排除。最终，15项研究符合纳入标准并纳入本系统综述。
3.1 研究特征
共纳入15项研究，包括前瞻性队列、回顾性队列、登记分析、合并队列研究和随机对照试验的事后分析。这些研究总共评估了超过18,000名缺血性卒中或TIA患者。样本量范围从Lopes等人的105名参与者到Gwak等人的全国登记分析中的8918名参与者。研究涵盖不同地理区域，包括欧洲、北美、亚洲以及跨国队列，从而增强了结果的可推广性。参与者的平均年龄范围为63至74岁，反映了老年人在卒中人群中的主导地位。女性比例在31%至54%之间，尽管有几项研究未报告性别分布。随访持续时间从90天到36个月不等，大多数研究在卒中后前三个月内评估结局，而几项研究评估了超过一年的长期认知轨迹。几项纳入研究评估了超过90天的长期认知结局（长达36个月）。这些研究被保留，因为本综述旨在综合影像学定义的脑衰弱的短期和长期预后意义。
在脑衰弱的操作化方面观察到显著异质性。WMH负荷是最常评估的标志物，在多项研究中得到评估，包括Hong等人、Gwak等人、Mechtouff等人、Coenen等人和Griessenauer等人。其他研究采用了多维脑衰弱结构，包括脑萎缩、慢性梗死、腔隙、白质疏松、海马萎缩、内侧颞叶萎缩和策略性病变负荷。神经影像学模态包括MRI、CT、平扫CT（NCCT）、CT血管成像（CTA）和动态对比增强MRI（DCE-MRI），反映了用于表征结构性脑脆弱性的广泛影像学方法。基线卒中严重程度，通过NIHSS评估，范围从轻度缺损（NIHSS约1至3，在轻度卒中/TIA队列如Lopes等人和Sivakumar等人中）到重度神经功能缺损（NIHSS约14至19，在Zilioli等人和Tschirret等人队列中），大多数EVT和AIS队列集中在中等范围（NIHSS约3至6），表明各研究初始卒中严重程度存在显著异质性。
3.2 脑衰弱评估方法
在纳入研究中，脑衰弱的评估方法观察到显著的方法学异质性。几项研究关注个别神经影像学标志物，特别是WMH负荷，通过自动体积分割或视觉评分量表（如Fazekas评分）进行量化。其他研究采用整合多个结构标志物的复合脑衰弱评分，包括脑萎缩、慢性梗死、腔隙和白质疏松。Rowan等人利用基于CT的脑衰弱评分（范围0至3），纳入白质疏松、脑萎缩和陈旧性梗死。类似地，Loewen等人采用基于CT的多维框架，整合Fazekas WMH评分、整体皮质萎缩（GCA）、中央脑萎缩比率以及慢性梗死或腔隙。Zilioli等人使用经过验证的视觉评分量表组合，包括内侧颞叶萎缩（MTA）、整体皮质萎缩-额叶（GCA-F）、Koedam后部萎缩评分和Fazekas WMH分级。
其他研究探索了更专业的结构脆弱性标志物。Lopes等人使用贝叶斯潜在狄利克雷分配模型研究了结构性断开负担，而Coenen等人通过基于MRI的纤维束图研究了策略性WMH束负担。Wardlaw等人使用DCE-MRI渗透性映射评估了BBB泄漏，提供了脑脆弱性的功能性标志物，而非传统的结构性损伤标志物。总的来说，这些发现表明脑衰弱涵盖了广泛的神经影像学异常，反映了累积性脑老化、小血管疾病、神经退行性变和既往脑血管损伤。
如表3所示，脑衰弱通过四个主要领域进行操作化：慢性脑小血管疾病负荷、神经退行性变化、网络损伤和生理性血管功能障碍，每个领域由纳入研究中不同的神经影像学生物标志物代表。
3.3 评估的结局
各研究评估的主要结局总结于表3。功能结局是最常报告的结果，通常使用mRS、神经恢复指数或血栓切除术特异性结局指标进行测量。七项研究主要关注缺血性卒中或EVT后的功能恢复。认知结局是第二个主要结局领域。这些包括卒中后认知障碍（PSCI）、主要或次要神经认知障碍、认知下降和整体认知表现。几项研究特别调查了影像学定义的脑衰弱与后续神经认知结局之间的关系，强调了认知后遗症作为卒中后预后关键决定因素的日益认可。其他结局包括EVT后的无效再通、早期神经功能恶化和NIHSS评分的纵向变化。
3.4 脑衰弱与认知及功能结局的关联
在脑衰弱标志物与卒中后认知结局之间观察到特别强烈且一致的关系。Taylor-Rowan等人证明，脑衰弱增加显著升高了认知障碍和更广泛衰弱相关结局的风险，调整后的比值比（OR）范围为1.64至1.93，风险比（HR）达到1.84，强调了累积性脑脆弱性与神经认知下降之间的剂量-反应关系。类似地，Munthe-Kaas等人报告，内侧颞叶萎缩独立预测了卒中后3个月的主要神经认知障碍（调整后OR 3.09），表明与局灶性神经退行性结构变化相关的风险增加了三倍以上。
在评估网络中断和小血管疾病负荷的先进影像学衍生标志物的研究中，观察到甚至更显著的效果。Lopes等人证明，结构性断开负担是卒中后认知障碍的最强预测因素之一，在6个月（OR 9.96，95% CI 2.21–52.40）和36个月（OR 12.27，95% CI 2.80–63.40）均显示出非常大的效应量，表明持续的长期认知脆弱性。类似地，Sivakumar等人报告，在MRI定义的小血管疾病标志物负荷较高的患者中，持续认知障碍的可能性几乎增加十倍（OR 9.42，95% CI 1.96–45.37），强化了脑血管病理学在卒中后认知轨迹中的关键作用。
支持这些发现，Coenen等人确定了策略性WMH束受累与卒中后认知障碍之间的显著关联，强调了病变位置而非单纯负荷的重要性。此外，Wardlaw等人证明BBB泄漏与纵向认知下降显著相关（β ?3.62至?0.16，p < 0.001），提供了血管功能障碍导致卒中后渐进性神经退行性变的机制证据。总的来说，这些研究一致表明，结构性脑衰弱、小血管疾病负荷、网络断开和血管通透性是卒中后认知障碍的稳健且相互关联的预测因素，部分影像学标志物显示出特别大的效应量，长期结局的OR超过9-12。
脑衰弱也与缺血性卒中和血管内血栓切除术后的较差功能恢复一致相关。多项研究表明，影像学定义的脑衰弱标志物（包括白质高信号、脑萎缩和复合脑衰弱评分）负荷越大，获得良好功能结局的可能性越低。Hong等人报告，较高的WMH负荷与急性缺血性卒中后获得优秀功能恢复的几率较低相关。类似地，Loewen等人发现，较大的脑衰弱与溶栓后获得优秀功能结局的几率降低独立相关。Gwak等人证明，增加的WMH负荷与轻度至重度缺血性卒中人群中的较差功能结局相关。在接受血管内血栓切除术的患者中，Benali等人报告了脑萎缩与较差功能恢复之间的关联，而Fladt等人发现，较高的复合脑衰弱评分与较差的神经恢复轨迹相关。Griessenauer等人同样观察到，随着WMH负荷增加，90天时良好功能结局的几率降低。总体证据表明，结构性脑衰弱标志物通常与卒中后功能恢复受损相关。
3.5 偏倚风险评估
纳入的研究总体具有较高的方法学质量。在15项纳入研究中，13项被分类为低偏倚风险，NOS评分范围为7至9星，而Munthe-Kaas等人和Fladt等人被分类为中等偏倚风险（6/9）。Gwak等人获得了最高NOS评分9星，反映了在选择性、可比性和结局评估领域的较高方法学质量。
最常识别的方法学问题包括关于基线认知或结局状态的不确定性、不完整随访、缺失结局数据以及基线特征报告不完整。较少见的问题包括有限的可推广性、高度选择的研究人群以及结局评估方法报告不足。
在纳入研究中也观察到方法学异质性。不同研究人群之间的基线卒中严重程度差异显著，报告NIHSS评分范围从轻度卒中队列到接受血管内血栓切除术的重度卒中患者。此外，不同研究的调整策略不一致。此外，认知结局使用不同的定义和评估方法进行评估，包括卒中后认知障碍、主要或次要神经认知障碍、持续认知障碍和整体认知表现。
总体而言，NOS评估表明纳入研究具有较好的方法学质量，且偏倚风险主要较低。然而，在比较其发现和解释整体证据基础时，应考虑各研究之间识别的方法学差异。
4. 讨论
本系统综述调查了脑衰弱在卒中患者结局中的作用——这是一个具有深刻临床相关性的主题。尽管纳入研究的高度异质性阻碍了定量荟萃分析，但定性综合得出了关键见解，强调了将脑衰弱评估纳入卒中患者的必要性。
4.1 卒中后认知障碍
本综述中观察到的结构性神经影像学标志物与卒中后认知缺陷之间的稳健关联，强烈凸显了脑衰弱指数在预测长期认知轨迹中的临床效用。Lopes等人证明，结构性断开负担在6个月时显著预测卒中后认知障碍（OR=9.96），且这一风险在36个月时进一步升高（OR=12.27）。类似地，Sivakumar等人报告，在MRI定义的小血管疾病标志物负荷较高的患者中，持续认知障碍的可能性增加近十倍（OR=9.42）。这种纵向轨迹与Munthe-Kaas等人的发现一致，他们确定了内侧颞叶萎缩导致卒中后3个月时主要神经认知障碍风险增加三倍以上（OR=3.09）。
几个相互关联的病理生理机制可能解释为何基线脑衰弱如此强烈地驱动卒中后认知下降。首先，脑衰弱标志物——如萎缩或预先存在的结构性断开——表明大脑已失去显著的神经结构，最终损害认知功能。我们纳入研究中最常见的标志物之一是WMH，它似乎是脑萎缩相关认知下降的主要病理学。有趣的是，Wardlaw等人的一项研究强调，脑衰弱常与慢性、进行性病理学（如BBB泄漏）共存（β ?3.62至?0.16，p < 0.001）。
4.2 缺血性卒中后的功能结局
功能结局也受到脑衰弱的显著影响。Hong等人的一项研究表明，较高的WMH体积与获得优秀结局（mRS 0-1）的可能性较低相关。这些降低的功能结局可能直接与由潜在脑衰弱标志物（如基线萎缩或预先存在的结构性断开）驱动的累积认知和结构下降相关，这些标志物表明大脑已失去显著的神经结构。评估这些基线标志物使临床医生能够更早地识别高风险患者，对长期预后具有重要意义。
4.3 血栓切除术或溶栓后的结局
即使患者接受先进的急性再灌注治疗，基线脑变化的负面预后影响仍然明显。当患者接受溶栓时，脑衰弱被发现降低了获得优秀结局的概率，如Loewen等人的一项研究所证明。类似地，评估先进血管内治疗，Fladt等人报告脑衰弱标志物与EVT后较差功能结局相关。
4.4 出血性卒中
虽然本综述汇编的临床数据主要集中于缺血性卒中队列，但定义脑衰弱的潜在结构性和血管脆弱性可能在对比缺血性和出血性事件时通过不同的病理生理途径表现出来。Ong等人关于SICH患者的一项研究表明，脑衰弱与较低的总生存率（HR: 1.54; 95% CI: 1.11–2.14, p = 0.010）和较差的90天功能结局（OR: 1.90; 95% CI: 1.32–2.74; p < 0.001）显著相关，即使在调整混杂变量后也是如此。诸如BBB泄漏等标志物表明脆弱的、不稳定的微血管系统。当发生出血性破裂时，这种基线血管脆弱性损害了血肿的遏制——增加了早期血肿扩大的风险——而受损的BBB使周围脑实质极易受到外渗血液产物的继发性神经毒性效应。由于文献中数据有限，迫切需要研究出血性卒中与脑衰弱之间的关系。
4.5 未来方向：定量磁化率成像（QSM）在脑衰弱中的作用
定量磁化率成像（QSM）是一种新型MRI技术，通过测量磁化率提供脑组织的解剖和生理信息。它对局部和整体氧合变化高度敏感。Uchida等人的一项研究表明，QSM可以捕捉关键的磁化率相关组织特性，包括进行性铁沉积和髓鞘降解。在脑血管疾病中，纵向MRI研究表明，缺血性病变内磁化率增加伴随R2*弛豫值降低，反映了局部铁介导的神经毒性和脱髓鞘。
在脑衰弱的背景下，基线修复和清除机制已经受损。持续性铁介导的神经毒性可能损害髓鞘再生，这可能解释了为何进行性铁积累的患者经历较差的功能恢复。
此外，QSM可以通过测量静脉脱氧血红蛋白来估计氧摄取分数（OEF）。QSM衍生的OEF图可快速识别处于严重代谢应激下的组织，并已显示与动态磁化率对比MRI（DSC-MRI）上识别的半暗带区域密切对应。对于具有高度脑衰弱（生理储备有限）的患者，早期OEF映射可能有助于在不可逆梗死前识别可挽救组织。
然而，这些提出的机制仍是假设性的，需要进一步研究来阐明QSM与脑衰弱之间的关系，并确定QSM是否能够可靠地识别脑衰弱的影像学生物标志物。未来全面的脑衰弱框架应超越宏观结构异常，纳入多参数QSM衍生标志物。将传统结构指标（如WMH和脑萎缩）与QSM衍生的铁负荷、静脉氧合和OEF相关代谢应激指标相结合，可能有助于开发更全面、机制性的脑衰弱影像学评估框架。
4.6 临床意义
传统上，卒中后预后严重依赖急性卒中特征，如初始梗死大小和病变部位。然而，纳入基线脑衰弱指标可能为临床医生提供对患者预先存在的神经储备和长期恢复潜力的更广泛理解。例如，具有高WMH负荷或严重结构性断开的患者可以早期被识别为具有较高卒中后认知下降和不完全功能恢复风险。此外，综合证据表明，较高基线脑衰弱与获得优秀功能结局（mRS 0-1）的可能性较低相关，即使在接受静脉溶栓或EVT等急性再灌注治疗的患者中也是如此。这些发现强调了脑衰弱指数作为预后工具以细化风险分层潜在价值。需要未来研究来指导临床决策，并识别和适当加权可能改变再灌注治疗获益-风险平衡的最关键脑衰弱和临床因素。
总体而言，当前证据的置信度被认为是中等。根据纽卡斯尔-渥太华量表，大多数纳入研究具有较好的方法学质量；然而，由于显著的临床异质性、脑衰弱影像学定义的变异性、对重要混杂因素（如梗死体积和基线NIHSS）调整不一致、认知结局评估的差异以及大多数纳入研究的观察性设计，置信度降低。因此，这些发现应被解释为预后关联而非因果证据。
4.7 局限性
本综述应承认若干局限性。首先，纳入研究之间显著的临床和方法学异质性使得定量荟萃分析不可行，需要进行叙事性综合。其次，纳入研究在神经影像学模态、脑衰弱定义、随访持续时间和卒中亚型方面差异很大。具体而言，某些队列中依赖CT可能低估了与先进MRI技术（如DCE-MRI BBB泄漏）相比的细微血管和结构衰弱标志物。此外，不同的评分标准阻碍了直接的定量比较，因为不同量表上的等效衰弱评分可能不代表相等的生物学负荷。此外，不同的随访持续时间使直接比较复杂化：短期功能结局可能主要反映急性病变负荷，而较长随访捕捉累积认知和功能下降，使得跨研究效应量本质上不同。最后，卒中亚型异质性起混杂作用；小血管缺血性卒中与微血管衰弱共享共同的病理生理机制，与非小血管或出血性表型相比，可能会人为夸大关联，后者在当前文献中仍显著缺乏代表性。
5. 结论
在本综述中，脑衰弱与认知功能下降和较差功能结局一致相关。然而，必须仔细考虑纳入研究的类型和显著异质性，因此在解释这些数据时需要谨慎。需要未来的随机对照试验（RCT）来提供关于脑衰弱在卒中结局中确切作用的更精确数据。
