综述：能量代谢紊乱与神经炎症是如何共同作用于阿尔茨海默病的发病机制的？

《Ageing Research Reviews》：How do energy metabolism disorders and neuroinflammation collectively contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease?

　　摘要：阿尔茨海默病作为痴呆症的主要病因，在全球老龄化背景下带来了日益严重的社会经济负担。该疾病传统上以β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化为特征，但如今越来越被认为是一种系统性疾病，其中葡萄糖代谢紊乱、线粒体功能障碍以及神经炎症在不同类型的神经细胞和疾病阶段之间相互作用。然而，这三种机制之间的相互作用、它们在推动阿尔茨海默病典型病理发展中的作用，以及其在主要神经细胞类型中的验证情况仍不清楚。本综述总结了阿尔茨海默病患者神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中葡萄糖代谢和线粒体代谢的异常及其与神经炎症的关系，同时探讨了一些尚未解决的问题，提出了治疗策略以及未来有前景的研究方向。能够反映疾病阶段和病理状态的生物标志物、多靶点治疗策略、个性化精准医疗，以及药物与非药物干预方法的结合，都是未来极具潜力的发展方向。

引言：阿尔茨海默病是一种以认知功能损害为特征的神经退行性疾病，也是导致痴呆症的主要原因（“2024年阿尔茨海默病数据统计”，2024年）。随着全球人口老龄化，阿尔茨海默病正迅速成为本世纪最具成本高昂性和负担重的疾病之一（Scheltens等人，2021年）。在中国，治疗阿尔茨海默病的直接和间接费用每年总计超过一万亿元人民币（Jia等人，2018年）。根据阿尔茨海默病国际组织的估计，到2050年将有约1亿人患有痴呆症，而如果依据阿尔茨海默病的生物学（非临床）定义，这一数字可能会更高（International和Patterson，2018年）。在一家欧洲的记忆诊所患者群体中，确诊阿尔茨海默病后的中位生存时间为6年（Rhodius-Meester等人，2019年）。对于70岁的患者而言，阿尔茨海默病的6年痴呆期通常在之前的10年临床前期和4年前驱期之后出现（Scheltens等人，2021年）。临床前期是阿尔茨海默病的最早阶段，只能通过脑脊液分析或神经影像学检查来诊断（Dubois等人，2016年）。尽管此时尚未出现认知功能损害的临床症状，但与阿尔茨海默病相关的病理变化已经在此阶段开始出现（Porsteinsson等人，2021年）。

阿尔茨海默病的两个典型病理特征是淀粉样斑块和神经纤维缠结。淀粉样斑块是由从淀粉样前体蛋白中切割出的β-淀粉样蛋白在细胞外沉积形成的，而神经纤维缠结则是由神经元内异常折叠且过度磷酸化的tau蛋白构成的（Hampel等人，2021年；Zheng和Wang，2024年）。不过，越来越多的证据表明，包括能量代谢紊乱和神经炎症在内的多种因素的相互作用，也对阿尔茨海默病的病理发展起着重要作用（Yin等人，2016年）。在2023年发表在《细胞》杂志上的一篇总结文章中，“能量平衡失调”和“炎症”也被列为神经退行性疾病的标志性特征，与典型的病理蛋白聚集一同被提及（Wilson等人，2023年）。

大脑是一个对能量需求极高且代谢极为活跃的器官，因此它对能量代谢紊乱尤为敏感。葡萄糖代谢是大脑能量供应的核心，而在各种与阿尔茨海默病相关的痴呆症中都观察到了葡萄糖消耗减少的现象（Cisternas和Inestrosa，2017年）。葡萄糖参与了多种关键的代谢途径，包括糖酵解、三羧酸循环、氧化磷酸化、戊糖磷酸途径，以及糖原的合成与分解（Magistretti和Allaman，2015年）。在阿尔茨海默病患者中，所有这些代谢途径都出现了异常，表现为葡萄糖的摄取和利用能力下降（Hipkiss，2019年；Kumar等人，2022年；Palmer，1999年；Liu等人，2023年）。通过对阿尔茨海默病患者大脑进行1?F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，可以发现海马体及后扣带回皮层等区域的葡萄糖代谢水平降低（Protas等人，2013年）。尽管神经元存在多种能量产生方式，但线粒体氧化磷酸化仍是大脑ATP的主要来源（Dienel，2019年）。对阿尔茨海默病患者死后的脑组织进行分析，可发现多种线粒体异常，包括三羧酸循环功能障碍、电子传递链活性下降以及线粒体形态改变（Blass等人，2000年）。总体而言，葡萄糖摄取障碍和线粒体功能障碍似乎是阿尔茨海默病相关能量代谢缺陷的核心表现，不过其在不同疾病阶段和不同细胞类型中的相对重要性可能存在差异。

神经炎症是对脑组织损伤的一种保护性反应，但慢性、低程度的炎症却可能促进神经退行性疾病的的发展（Andronie-Cioara等人，2023年）。小胶质细胞和星形胶质细胞的活化是神经炎症发生的根本过程之一（Singh，2022年）。小胶质细胞是大脑中的主要免疫细胞，在阿尔茨海默病中其活化与增殖现象较为常见，且往往与β-淀粉样蛋白和神经纤维缠结有关。β-淀粉样蛋白能够刺激小胶质细胞的活化与增殖。活化的微胶质细胞会试图吞噬β-淀粉样蛋白，并分泌细胞因子（如TNF-α和IL-1β）、活性氧、补体因子，还会激活炎性小体（如NLRP3）。TREM2在微胶质细胞活化过程中起着关键作用。这些连锁反应最终可能导致微胶质细胞发生焦亡、神经元丢失以及突触功能紊乱（Heneka，无日期）。星形胶质细胞对β-淀粉样蛋白等有毒蛋白质的反应也是阿尔茨海默病的典型特征。星形胶质细胞可以通过产生神经毒性因子而参与神经炎症反应（Paudel等人，2020年）。失衡的炎症反应会妨碍β-淀粉样蛋白的清除以及胶质细胞间的免疫相互作用，从而进一步加重阿尔茨海默病的病理进展和认知功能衰退（Chun等人，2018年）。

重要的是，能量代谢紊乱和神经炎症在阿尔茨海默病的发病机制中并非独立的进程，而是紧密相连的。葡萄糖缺乏会促使神经细胞进行代谢重编程，以适应能量短缺的情况，同时也会加剧神经炎症（Preeti等人，2022年；Sangineto等人，2023年）。神经炎症可以直接影响β-淀粉样蛋白和tau蛋白，还能通过释放多种介质来调节葡萄糖代谢（He等人，2022年；Kreisl，2017年；Yin等人，2016年）。一些研究认为，能量代谢紊乱和神经炎症甚至可能在淀粉样斑块和神经纤维缠结形成之前就出现，即在阿尔茨海默病的临床前期就已经存在（Gabitto等人，2024年；Reutzel等人，2022年；Song等人，2021年）。总而言之，不应将阿尔茨海默病中葡萄糖代谢紊乱、线粒体功能障碍与神经炎症之间的关系视为一系列平行的异常现象，而应将其视为一个相互关联的病理网络。如图1所示，这三个过程通过特定的作用机制相互联系，并通过双向的正向反馈作用在疾病的不同阶段不断放大阿尔茨海默病的病理表现。

阿尔茨海默病常常与糖尿病、肥胖症等多种代谢性疾病共存。由于其与糖尿病具有相似的致病机制，许多研究人员将阿尔茨海默病称为3型糖尿病（T3DM）（Michailidis等人，2022年）。大脑胰岛素抵抗被认为是阿尔茨海默病中的关键代谢紊乱现象。针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的临床试验并未显示出在缓解阿尔茨海默病相关认知功能损害方面的显著效果，这凸显出寻找新的、有前景的治疗靶点或多靶点治疗方案的必要性（Lecca等人，2022年）。有一些针对代谢、炎症及其相互作用的药物展现出了巨大潜力，但还需要找到新的生物标志物，以弥补当前研究中的转化障碍。

然而，能量代谢与神经炎症之间的具体时空关联、它们在推动阿尔茨海默病典型病理发展中的作用，以及其在主要神经细胞类型中的验证情况，目前仍缺乏系统的研究。本综述通过从机制层面分析葡萄糖代谢紊乱、线粒体功能障碍和神经炎症如何形成一个双向、自我放大的恶性循环（见图1），来填补这一重要的知识空白。通过系统整合最新的单细胞研究和纵向研究数据，我们阐述了神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中相互关联的代谢异常，讨论了关于疾病病因的尚未解决的争议，总结了具有前景的生物标志物，同时也强调了为新兴治疗策略确定精确的时空窗口的重要性。