综述：关于癌症相关疲劳与促炎细胞因子之间关联的系统评价：IL-1alpha、IL-1beta、IL-6、TNF-alpha

《Brain, Behavior, and Immunity》：Systematic review on associations of cancer-related fatigue with proinflammatory cytokines: IL-1alpha, IL-1beta, IL-6, TNF-alpha

　　

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  癌症相关疲劳的机制十分复杂且不明确。
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  需要通过证据整合为未来的机制研究提供依据。
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  对数据加以整理有助于发现不同研究中的共性趋势。
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  IL-6与疲劳之间存在稳定且一致的关联。
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  IL-6的作用仅限于部分亚群。
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  IL-6可能是治疗癌症相关疲劳的潜在靶点。

引言

癌症患者所经历的、被称为癌症相关疲劳的症状，是无论采用何种治疗方式都会出现的最常见困扰症状（Ma等人，2020年）。目前针对癌症相关疲劳的管理措施多为支持性护理，尚需针对具体机制开展干预（国家综合癌症网络，2025年）。其病理生理机制复杂且不明确，涉及多种生理因素，如炎症、神经功能异常、三磷酸腺苷缺乏、肌肉代谢异常以及贫血等（O’Higgins等人，2018年）。

一个被广泛研究的合理生理机制是促炎细胞因子：即由白细胞和非免疫细胞产生的炎症介质。该假说认为，因癌症或其治疗而过度或长期释放促炎细胞因子，如白细胞介素-1α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，可能会改变神经信号传导（如血清素神经传递）以及代谢过程（如下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能）（Bower，2014年；Kim等人，2025年）。这一路径最终会导致癌症相关疲劳的出现（见图1）。

早期关于细胞因子诱导的病态行为的临床前研究，以及干扰素免疫治疗期间疲劳现象的观察，都进一步证明了细胞因子与癌症相关疲劳之间的关联（Malik等人，2001年；Kim等人，2012年）。病态行为指的是炎症带来的非特异性症状，包括虚弱、乏力、注意力及动力下降等（Dantzer，2001年）。在用细胞因子诱导物质进行的啮齿类动物实验中观察到的病态行为，与临床研究中干扰素治疗的副作用特征相似（Trask等人，2000年）。人类和动物出现的这些症状可直接归因于细胞因子活性，这为了解细胞因子在各种心理神经症状或疾病中的作用提供了重要线索，比如疲劳（Miller，2003年）、抑郁症（Konsman等人，2002年；Myers，2008年）以及认知功能障碍（Capuron等人，2001年）。

多项临床前研究也支持这一细胞因子模型的生物学合理性。癌症本身（McCaffrey等人，2025年）及其治疗方法（如化疗）（Groysman等人，2021年）都会引发外周促炎细胞因子的释放。这些在外周产生的细胞因子可通过迷走神经传入信号、血脑屏障以及其他神经免疫界面进入大脑（Friebe等人，2013年；Erickson和Banks，2018年）。外周和大脑中的细胞因子水平虽存在关联但并非完全一致：在高度控制的动物模型中，某些亚群的大脑特定区域会出现细胞因子水平升高的现象，且这种关联会因肿瘤细胞类型和大脑区域的不同而有所差异（McCaffrey等人，2025年；Bower和Kuhlman，2023年）。细胞因子会与参与症状感知的大脑神经元系统发生相互作用（Miller和Raison，2016年）。人类神经影像学研究也进一步证实，外周炎症能够引发中枢免疫反应（Kurokawa等人，2024年）。

除了这些临床前研究之外，二十多年来也有大量临床研究试图寻找癌症相关疲劳与外周细胞因子之间关联的实证证据。研究人员检测了与癌症患者癌症相关疲劳相关的多种细胞因子，其中白细胞介素1家族成员、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α因可在血液中检测到、拥有成熟的检测方法、与炎症引发的症状存在明确的机制联系，且在肿瘤微环境中活性较高，成为最常被研究的生物标志物靶点（Rose-John，2020年；Saligan和Kim，2012年；Schubert等人，2007年）。随着时间推移，临床研究的质量不断提升，有了更多纵向数据以及更均匀、规模更大的样本。不过，单个研究的结论仍较为混杂，癌症相关疲劳与这些细胞因子之间的关联也尚未形成明确定论。

因此，现在正是总结有关这些细胞因子的现有证据的合适时机，以便在不同类型的研究中找出一致的规律，同时确定是否有特定细胞因子与癌症相关疲劳存在稳定关联。这样的整合工作可以为未来针对癌症相关疲劳的机制研究及治疗方法开发提供参考。明确影响癌症相关疲劳与细胞因子之间关系的各种调节因素，比如疾病类型、治疗类型和治疗进程，有助于找出可能从新疗法中受益的亚群体。

已有几项系统评价研究了癌症相关疲劳与细胞因子之间的关联。其中一项涵盖2012年前发表的34项研究的评价，分析了癌症相关疲劳与各类免疫学及基因组学标志物之间的关联，既展示了该领域研究的整体范围，也为后续研究指明了方向（Saligan和Kim，2012年）。另一项评价则对更早的20项研究（2006年前发表）进行了定量分析（Schubert等人，2007年）。尽管这些研究很有启发性，但由于其中包含了有效性有限的疲劳评估数据，且将不同治疗进程中的数据混在一起分析，其有效性受到了限制。

最近有两项系统评价聚焦于特定主题：一是化疗方案对癌症相关疲劳与各类细胞因子之间关联的调节作用（Eyob等人，2016年）；二是癌症相关疲劳与各类细胞因子的基因多态性之间的关联（Wang等人，2017年）。由于所研究的细胞因子种类较多，这两项研究的样本量都相对较小（Eyob等人2016年共14项研究；Wang等人2017年共16项研究），因此无法针对任何特定细胞因子得出可靠的结论。

此外，这些系统评价（Saligan和Kim，2012年；Schubert等人，2007年；Eyob等人，2016年；Wang等人，2017年）并未充分考虑到研究设计上的差异，比如样本的异质性（年龄、疾病类型/分期、合并症以及治疗类型）、数据收集的时间点与治疗进程的关系、疲劳评估的概念维度（即认知、身体和情绪方面），以及研究的靶标分子（蛋白质、受体、受体拮抗剂和基因等）。所有这些因素都可能成为混淆变量，因此按照这些因素对研究进行分类，能够更客观地发现不同研究中的共性趋势，也为癌症相关疲劳与特定细胞因子的关联以及容易出现细胞因子诱导的癌症相关疲劳的亚群体提供更有力的证据。

因此，在这项系统评价中，我们的目标是：首先，在对现有文献进行分类整理后，找出癌症相关疲劳与白细胞介素-1α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α之间关联的模式；其次，分析疾病类型和治疗类型/治疗进程等主要调节因素对这些关联的影响；最后，探讨现有研究中的方法学问题。由于血液系统癌症需要按不同亚类型分别进行分析，因此本评价重点关注实体瘤。我们没有纳入基因组数据，因为特定基因组表型的相对关联属于另一个独立的研究主题。

章节要点

研究设计

这项系统评价已在PROSPERO平台注册（编号CRD42024508351），并且遵循系统评价和元分析的推荐报告准则进行撰写（Page等人，2021年）。

文献检索策略

2024年5月，我们在Pubmed、Embase和Cochrane图书馆这三个数据库中进行了文献检索。我们根据PICO原则确定了主要的搜索词和医学主题词（详见附录1）。检索关键词包括：(a)与研究人群相关的术语，如“癌症”或“肿瘤”；(b)

研究筛选

通过数据库检索，我们找到了6,382篇相关文章，不同数据库之间存在部分重复（重复篇数为92篇）。在完成标题和摘要筛选后，我们排除了5,965篇研究，随后根据纳入标准对剩余325篇文章的全文进行了评估（见图2）。最终，我们保留了53篇符合所有纳入标准的文章，这些文章的发表时间均在2000年至2024年之间。为了系统地整合研究结果，我们按照研究类型（横断面研究与纵向研究）对它们进行了分类总结。

横断面研究：特征、质量与研究结果

我们共选择了24篇研究

讨论

这项系统评价整合了53项研究的结果，旨在找出癌症相关疲劳与四种选定细胞因子（白细胞介素-1α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α）之间的关联模式。总体而言，各项研究结果并不一致，但按照研究类型对研究进行分类后，出现了一个明显的趋势。在纵向研究中，由于数据是按照治疗类型和治疗后的时间顺序相对均匀地收集的，有证据表明白细胞介素-6水平越高，癌症相关疲劳的程度越严重，尤其是在治疗期间或

结论

在这项系统评价中，纵向研究支持这样一种观点：白细胞介素-6水平升高与更严重的癌症相关疲劳存在关联，尤其是在治疗期间或治疗结束后不久。通过结合二十多年来积累的临床数据，并运用考虑了治疗类型和治疗进程的框架进行分析，我们认为白细胞介素-6有可能是治疗癌症相关疲劳的机制靶点。这种关联的时间特征表明，如果在

CRediT作者贡献说明

Hee-Ju Kim：撰写——初稿撰写、结果验证、研究监督、资源协调、项目管理、方法设计、研究实施、资金申请、正式数据分析、概念构思。 Soyoun Park：撰写——审稿与编辑、研究实施、数据整理。 Mi-Kyung Yuk：撰写——审稿与编辑、研究实施、数据整理。 Sujin Kang：撰写——审稿与编辑、研究实施、数据整理。 Su Wol Chung：撰写——审稿与编辑、结果验证、方法设计。 Ivo Abraham：撰写——审稿与

资金支持

本研究得到了韩国教育科学技术部资助的韩国国家研究基金会基础科学研究计划的支持（项目编号：2021R1A2C1094740）。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

我们要感谢图书管理员Na Jin Kim和医生Hong Ji Yon在数据检索和筛选工作中提供的帮助。

Hee-Ju Kim|Soyoun Park|Mi-Kyung Yuk|Sujin Kang|Su Wol Chung|Ivo Abraham