《Brain, Behavior, and Immunity》：Maternal gut microbiota disruption alters postpartum maternal behavior in association with modulation of stress responses and brain tryptophan metabolism in mice
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•母体微生物群的紊乱与产后行为改变以及后代死亡率上升有关。•应激反应和免疫激活（皮质酮与IL-6水平）会升高。•大脑中的色氨酸代谢会趋向于犬尿酸途径。•微生物群、生理状况与后代存活率之间存在关联。引言在过去的十年中，越来越多的证据表明肠道微生物群在宿主生理与病理过程中起着关键作用
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母体微生物群的紊乱与产后行为改变以及后代死亡率上升有关。
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应激反应和免疫激活（皮质酮与IL-6水平）会升高。
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大脑中的色氨酸代谢会趋向于犬尿酸途径。
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微生物群、生理状况与后代存活率之间存在关联。
引言
在过去的十年中，越来越多的证据表明肠道微生物群在宿主生理与病理过程中起着关键作用，其影响不仅涉及整体健康，还关乎神经系统功能（Agirman等人，2021；Clemente等人，2012；Diaz Heijtz，2016；Pronovost和Hsiao，2019）。围产期母亲由于生理和内分泌变化以及作为新父母的身份所带来的一系列社会压力，会面临更大的身心压力（Kim，2021；Long等人，2023）。这类围产期压力可能导致母亲出现心理健康问题，而在严重情况下，还会增加儿童遭受虐待的风险（Ayers等人，2019；Azhari等人，2019；Howard和Khalifeh，2020）。遭受虐待的经历会提高后代患抑郁症、双相情感障碍、药物滥用等精神疾病的风险，同时也增加他们患肥胖、糖尿病和心血管疾病等身体健康问题的可能性（Nemeroff，2016）。最新研究显示，在这一敏感时期，肠道微生物群对母亲的心理健康具有重要影响。一项针对人类的病因学研究指出，母亲肠道微生物群的多样性越高，其在产后感受到的压力越小，恢复能力越强，焦虑程度也越低（Long等人，2023）。此外，与未经处理的无菌小鼠相比，接种了E. coli O16:H48 MG1655菌株的无菌小鼠表现出异常的母体行为，这一现象也体现了肠道微生物群对母体行为的影响（Lee等人，2021）。除了这些直接影响外，肠道微生物群还可能与母体行为特征的代际传递有关：在小鼠中，幼崽的舔舐和梳理行为会跨代传递，而这一过程部分是由母体肠道微生物群的垂直传递所介导的（Mogi等人，2023）。结合Lee等人（2021）的研究结果，这些发现进一步证明了肠道微生物群与母体行为形成之间的内在联系，这也促使人们研究直接干扰母体肠道微生物群会对单一代际的产后母体行为产生何种影响。
我们建立了一种名为“母体肠道微生物群紊乱模型（PMGM模型）”的小鼠模型，在该模型中，怀孕的母鼠会摄入一种不可吸收的抗生素混合物，以此在孕期扰乱其肠道微生物群。通过这一模型，我们能够研究母体肠道微生物群紊乱对后代发育的影响。我们的研究发现，PMGM模型中接受抗生素处理的母鼠所生的后代表现出行为异常，例如在开放场地测试中存在空间偏好行为。有趣的是，通过在出生后让这些后代与未接受处理的母鼠共同生活，部分行为异常可以得到改善（Tochitani等人，2016）。通过对PMGM模型中母鼠与其后代肠道微生物群特征的长期纵向分析，我们发现母体肠道微生物群的紊乱会对后代肠道微生物群的定植模式产生持久影响，这种影响与母鼠自身的肠道微生物群变化一致（Tochitani等人，2024）。此外，由接受抗生素处理的母鼠所生的后代在出生后第7天的体重明显较低（Tochitani等人，2016），但当这些后代被正常母鼠抚养时，其在第7天的体重则恢复到正常水平（Tochitani等人，2016），这暗示接受抗生素处理的母鼠在产后照顾行为上可能存在异常。在之前使用PMGM模型进行的研究中，我们还观察到由这类母鼠抚养的后代死亡率较高，这一结果进一步支持了“产后母体行为可能受肠道微生物群紊乱影响”的假设。本研究旨在探讨接受抗生素处理的母鼠在出生后的行为特征，并探究导致其产后行为改变的生理机制。
章节摘要
伦理声明
所有动物实验均严格遵循美国国家卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》的要求进行。我们已获得铃鹿医科大学动物研究伦理委员会以及福井大学动物研究委员会的批准，允许开展相关动物处理和实验工作。这些批准体现了我们致力于遵守动物福利标准及开展符合伦理要求的研究的决心。我们会为实验动物提供充分的照料……
抗生素处理期间及处理后母体身体状况的评估
在PMGM模型中，我们监测了怀孕期间及产后早期的母鼠体重、饮水量、食物摄入量、粪便性状以及总体健康状况。在给予抗生素的阶段（E9–E16），接受抗生素处理的母鼠体重增长幅度低于对照组（见补充图1A），而在停止给药后（E16–E18），她们的体重又开始上升（见补充图1B）。尽管存在这些短暂的变化，但从E9到E18整个孕期的体重增长情况……
讨论
本研究通过PMGM模型发现，孕期肠道微生物群的紊乱会导致产后抚育行为减少，同时显著增加新生儿的死亡率。在PMGM模型中，我们观察到了多种生理变化，其中只有皮质酮水平升高以及大脑色氨酸代谢异常与传统的抑郁症模型及重度抑郁症患者的表现相符。我们的研究结果为现有相关研究成果……
作者贡献说明
Shiro Tochitani：论文撰写——审稿与编辑、论文撰写——初稿编写、数据可视化、结果验证、研究指导、软件使用、研究资源协调、项目管理、方法设计、实验实施、资金申请、正式数据分析、数据整理、研究概念构建。Yasuko Yamamoto：方法设计、正式数据分析。Kuniaki Saito：实验实施、正式数据分析。Kentaro Nagaoka：实验实施、正式数据分析。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
本研究得到了日本学术振兴会（JSPS）的KAKENHI项目资助（项目编号分别为：17?K19225、20?K20320、20?K08242以及23?K07278），这些资助由S.T.获得。此外，我们还要感谢日本三重县的OKASAN-KATO基金会、东京的森永健康营养基金会、东京的三岛海云纪念基金会以及日本三重的三重医学研究基金会所提供的研究经费（这些经费也是授予S.T.的）。我们还要感谢Kai Ohashi、Takahiro Kawase以及Takamitsu……
Shiro Tochitani|Yasuko Yamamoto|Kuniaki Saito|Kentaro Nagaoka
