综述：外周 Toll样受体表达揭示了精神分裂症谱系障碍与情绪障碍中不同的先天免疫特征：一项系统综述与荟萃分析

《Brain, Behavior, and Immunity》：Peripheral toll-like receptor expression indicates distinct innate immune signatures in schizophrenia spectrum and mood disorders: A systematic review and meta-analysis

　　

• •
  与健康对照组相比，精神分裂症谱系障碍和情绪障碍患者的外周TLR mRNA表达存在显著差异。
• •
  精神分裂症谱系障碍患者的TLR4、TLR8和TLR10表达水平升高。
• •
  情绪障碍患者的TLR2、TLR5和TLR6表达水平升高。
• •
  观察到的TLR表达模式表明不同疾病存在不同的先天免疫特征。
• •
  外周TLR表达特征可用于基于免疫机制对患者进行分类。

引言

精神分裂症谱系障碍和情绪障碍都是常见的致残性疾病，给全球带来了沉重的负担，还会降低患者的预期寿命（Ferrari, 2022）。精神分裂症谱系障碍包括精神分裂症及相关精神病性疾病，通常在青少年晚期或成年早期发病，病情往往呈慢性发展，涉及阳性症状、阴性症状和认知症状等多个方面，其终生患病率低于1%（McCutcheon et al., 2020）。情绪障碍则包括重度抑郁症和双相情感障碍，患病率要高得多，重度抑郁症的终生患病率约为15–18%，双相情感障碍的终生患病率为1–2%，这类疾病的特征是周期性出现抑郁发作，双相情感障碍患者还会出现（轻度）躁狂发作（Malhi and Mann, 2018, McIntyre et al., 2020）。尽管这两种疾病被归为不同的诊断类别，但它们在临床表现和生物学特征上存在大量重叠，比如存在共同的遗传风险位点、部分相似的症状表现以及相同的功能损害。这些发现促使人们越来越关注跨诊断研究方法（Lee and Anttila, 2019, O’Dushlaine et al., 2015）。

在各种共有的神经生物学机制中，免疫系统功能紊乱是一个重要的候选因素。它可能由生命早期的环境因素引发，比如病原体以及压力诱导的内源性信号，这些因素会激活模式识别受体，进而影响神经发育进程，增加患精神疾病的风险（Brown and Meyer, 2018, Chaplin et al., 2020）。这类环境因素还可能引发“训练后的先天免疫”，即先天免疫细胞发生长期的功能重编程，从而导致整个生命周期内先天免疫反应持续处于异常状态（Salam et al., 2018）。

与这些机制相符的是，精神分裂症谱系障碍和情绪障碍中的免疫异常主要涉及先天免疫系统，而Toll样受体信号通路往往是引发这些免疫反应的关键（Hughes and Ashwood, 2020）。Toll样受体属于模式识别受体，主要能够识别来自不同微生物的保守病原体相关分子模式、损伤相关分子模式以及外来物质相关分子模式（Mogensen, 2009）。人类目前已发现10种功能性的Toll样受体，即TLR1至TLR10。它们要么表达在细胞表面，要么存在于内体结构中，在外周血单核细胞以及内皮细胞、神经元和胶质细胞中的表达尤为活跃（Mogensen, 2009）。一旦被激活，Toll样受体就会启动细胞内的信号传导级联反应，进而激活转录因子，促使促炎细胞因子的生成（Akira and Takeda, 2004）。此外，不同的Toll样受体能够识别不同的微生物配体，从而引发与特定病原体相关的mRNA表达模式变化（Akira and Takeda, 2004, Kokkinopoulos et al., 2005）。

关于母体免疫激活的实验模型表明，产前感染可能会引发后代大脑中的Toll样受体和炎性小体信号通路活性，进而导致长期的神经免疫改变以及类似精神分裂症的行为表现（Talukdar et al., 2021）。Toll样受体基因位点的变异可能会影响个体对感染和压力因素的易感性，已有多项关联研究指出TLR基因多态性与精神分裂症谱系障碍和情绪障碍存在关联（Debnath, 2025, Saleki et al., 2024）。尤其是在双相情感障碍中，TLR2和TLR4的功能变异与对感染刺激的先天免疫反应减弱有关，这为免疫遗传学因素在该疾病中的作用提供了理论依据（Le Clerc et al., 2026, Oliveira et al., 2017）。

与免疫表型分析框架相一致，Toll样受体激活模式有助于识别精神分裂症谱系障碍和情绪障碍中的免疫活性较高的患者亚群，而且这类表型与临床结局也存在关联，比如治疗反应情况（Cooper et al., 2025, Foley et al., 2023）。鉴于精神分裂症谱系障碍和情绪障碍在外周免疫异常表现上存在较多重叠，这类研究方法凸显出建立更为精细、有明确机制依据的免疫表型的必要性（Goldsmith et al., 2016, Hughes and Ashwood, 2020）。虽然已有不少综述探讨了Toll样受体在情绪障碍和精神分裂症谱系障碍中的作用，但定量分析的研究范围相对有限，针对更广泛的这两类疾病群体的系统性荟萃分析也依然缺乏（Figueroa-Hall et al., 2020, Hughes and Ashwood, 2020, Jameie et al., 2025; Patlola et al., 2023）。为填补这一研究空白，我们对精神分裂症谱系障碍和情绪障碍患者的外周血中TLR1至TLR10的mRNA表达水平进行了系统性回顾与荟萃分析。

章节节选

检索策略

本项回顾研究已在PROSPERO平台注册（编号：CRD420251146982），且研究报告遵循PRISMA指南撰写（见补充图1）（Page et al., 2021）。我们检索了MEDLINE Ultimate、CINAHL Ultimate、Embase、Cochrane Library以及Web of Science数据库，查找从研究起始日期到2025年9月10日期间发表的相关文章。完整的检索策略详见补充材料中的附录1。共有三名审稿人独立对文章的标题、摘要和全文进行了筛选（JK，

检索结果及符合条件研究的基本特征

去除重复记录后，共剩下2,187条独特记录，其中118篇论文接受了全文评估。最终有26项研究符合荟萃分析的纳入标准（Balaji et al., 2020, Bousman et al., 2010, Caso et al., 2021, Chang et al., 2011, Chase et al., 2019, de Jong et al., 2012, Hung, 2018, Hung et al., 2016, Kéri et al., 2014, Koz?owska et al., 2019, Leday et al., 2018, Liu et al., 2014, Mantere et al., 2019, Miyata et al., 2016, Murphy et al., 2022, Patlola et al., 2025, Redei et

讨论

本次荟萃分析显示，与健康对照组相比，精神分裂症谱系障碍和情绪障碍患者的外周TLR mRNA表达存在明显差异。具体而言，精神分裂症谱系障碍患者的TLR4、TLR8和TLR10表达水平升高，而情绪障碍患者则表现为TLR2、TLR5和TLR6的表达水平上升。这种差异可能反映出精神分裂症谱系障碍患者存在更复杂的多种微生物相关的免疫激活模式，而情绪障碍中的免疫激活模式则更可能由肠道微生物群产生影响。

结论

本次荟萃分析表明，与健康对照组相比，精神分裂症谱系障碍和情绪障碍患者的外周TLR mRNA表达存在疾病特异性差异，这说明尽管此前有研究指出这两类疾病在免疫方面存在重叠，但实际上它们的先天免疫病理途径是存在差异的。这些基于外周血mRNA得出的规律并不能直接证明患者存在不同的微生物暴露史，但提示它们的先天免疫激活存在疾病特异性的特征。

观察到的TLR表达差异具有潜在的临床应用价值。

资金来源

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织提供的任何专项资助。

关于手稿编写过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明

在撰写本研究时，作者们使用了ChatGPT（OpenAI）来帮助生成和优化用于统计分析的R代码。作者们对生成的代码进行了审查、验证和修改，并对手稿的内容负全部责任。

CRediT作者贡献说明

Julia Karska：初稿撰写、可视化分析、方法设计、研究实施、正式分析、数据整理、概念构建。Szymon Kowalski：初稿撰写、可视化分析、方法设计。Kamila Rudy：方法设计、研究实施、数据整理。Micha? Szyszka：方法设计、研究实施。Wiktoria Lewicka：方法设计、研究实施。Paolo Enrico：文稿审阅与编辑、研究指导。Hemmo Drexhage：研究指导、方法设计。Edyta Pawlak：文稿审阅与编辑，

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

Julia Karska|Szymon Kowalski|Kamila Rudy|Micha? Szyszka|Wiktoria Lewicka|Paolo Enrico|Hemmo Drexhage|Edyta Pawlak|Patryk Piotrowski|B?a?ej Misiak