综述：慢性应激与髓系免疫抑制在癌症中的作用：行为功能障碍的神经免疫联系

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Chronic Stress and Myeloid Immunosuppression in Cancer: A Neuroimmune Link to Behavioral Dysfunction

　　

癌症进展深受肿瘤微环境（TME）、免疫系统与患者心理状态之间复杂相互作用的影响。本综述描述了慢性应激通过炎症因子、抗肿瘤免疫抑制及诱导行为合并症导致癌症预后恶化的关键通路。研究人员假设，通过交感神经系统（SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活介导的持续性应激激素信号传导，协调了系统性免疫抑制级联反应。其核心机制是应激诱导的髓系细胞扩增与功能极化，包括骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞在TME内的聚集。这些细胞通过损害T细胞功能、促进血管生成和协助转移等过程，营造了促肿瘤微环境。超越局部TME，应激介导的炎症传播至中枢神经系统（CNS），破坏血脑屏障（BBB）并激活小胶质细胞。这种神经炎症反应驱动前额叶皮层、海马体和杏仁核等关键脑区的结构与功能重塑，为患者常伴的抑郁和焦虑提供了生物学基础。这形成了恶性循环：心理痛苦加剧促肿瘤炎症和免疫逃逸，进而恶化行为症状。关键的是，临床证据现已将心理应激与化疗耐药和免疫治疗不良反应联系起来。研究人员主张，将减压干预和靶向神经炎症的策略整合到癌症治疗中不仅具有支持性，更是打破这一有害循环的必要条件。同时针对肿瘤、免疫系统和患者心理健康采取多学科方法，有望改善生存和生活质量。

1. 1.
   引言
   癌症带来的挑战远超疾病本身的躯体领域。肿瘤微环境（TME）是包围肿瘤细胞的复杂生态系统，包含多种免疫细胞、可溶性因子和结构成分，促进癌症的发展、进展和转移。其中，髓系细胞作为源自骨髓（BM）的多样化免疫细胞亚群，是宿主防御系统的关键参与者。越来越多的证据强调了髓系细胞在癌症生物学中受癌症类型、分期以及生理或行为线索等因素影响的复杂双重作用。对于癌症患者，疾病负担不仅限于躯体症状，还经常演变为显著的心理压力，表现为可深刻改变病程的行为障碍。流行病学研究一致报告，癌症诊疗全程的患者经历抑郁、焦虑和创伤相关障碍的比率显著高于一般人群。这些适应不良反应不仅是被动反应，还经常被癌症诊断和治疗固有的应激源级联放大，可能导致慢性应激和抑郁。临床前和临床数据表明，这些行为合并症反过来可能通过免疫系统失调促进癌症进展。这些发现大多是观察性的且主要具有相关性，无法完全排除反向因果或共享风险因素（如治疗强度、疾病严重程度和社会经济背景）。所有这些因素被认为促成了双向循环，即癌症与应激相关行为障碍（包括慢性应激、抑郁和焦虑障碍）之间的相互作用相互强化，促进了两种疾病更易发展的环境。一个关键因素是身体应激反应系统从急性向慢性激活的转变。急性和慢性应激的后果既不均匀也不单一，而是关键取决于其强度、持续时间和模式。急性应激是对短暂威胁的适应性反应，涉及交感神经系统的短期激活，通常持续不到一周。在小鼠模型中，急性应激通常由单次暴露模拟。临床前研究表明，急性、短期或低强度应激可瞬时增强先天免疫监视和细胞毒性免疫活性，而长时间或重复的应激暴露则促进适应性不良的免疫抑制和肿瘤进展。相反，慢性应激源于长期或反复的应激暴露，导致负性行为反应，如抑郁。这在动物模型中通过每日束缚7-21天或数周的慢性可变应激等范式实验定义，诱导持续的神经内分泌失调和促炎状态。正是这种慢性应激反应，以持续的SNS/HPA轴激活和调节反馈丧失为特征，显著破坏了生理稳态。在鼠类癌症模型中，持续2至4周的慢性束缚应激范式一致地增加肿瘤负荷、血管生成、转移播散以及免疫抑制性髓系群体（包括MDSCs和M2样巨噬细胞）的积累。临床方面，慢性心理困扰、抑郁和社会孤立与更差的癌症结局（肿瘤进展）、更差的治疗反应和升高的炎症生物标志物相关，而短暂的应激反应并未一致显示这些关联。至关重要的是，持续的应激反应充当有效的免疫抑制剂，损害抗肿瘤免疫反应，削弱免疫监视，从而降低清除癌细胞的能力。总之，这些发现支持了从适应性急性应激转变为持续性慢性应激代表了一个关键生物学阈值的概念，该阈值将神经免疫信号转向持续性炎症、免疫抑制和行为功能障碍。
2. 2.
   癌症患者心理应激与适应性和先天免疫相互作用的概述
   2.1 应激反应、癌症结局与生活质量之间的关联
   应激反应触发交感神经系统（SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活。临床前模型证明，长期激活（如慢性应激期间）导致应激激素（包括去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（EPI）和皮质醇）的持续释放。在临床队列中，这些激素水平升高与不良预后相关，支持了该通路的转化相关性。持续暴露于这些高水平激素被认为会破坏生理稳态，导致广泛失调，特别是免疫系统。这种免疫失调据推测会损害关键的免疫监视机制，并促进肿瘤允许的微环境，从而促进癌症进展。虽然这种机制级联在动物模型中得到充分支持，但在人体中建立直接因果证据仍然具有挑战性，部分原因是难以直接测量应激激素，这些激素随时间存在显著的个体内变异；大部分临床研究是关联性的，突显了当前证据的局限性。这种全身性功能障碍对患者的精神健康具有深远影响。流行病学和临床数据一致将其与癌症相关的精神障碍（如焦虑和抑郁）联系起来。炎症反应被强烈认为在此过程中发挥关键作用。例如，临床前证据表明外周产生的促炎细胞因子可以穿过血脑屏障（BBB）并破坏认知功能。实验模型（如荷瘤小鼠）证明，重复的社会应激增加脑巨噬细胞浸润并上调小胶质细胞衍生的炎症标志物，导致焦虑样行为。这种中枢神经系统（CNS）与系统性炎症之间的定向串扰创造了前馈循环，同时驱动神经精神疾病的发展和加速癌症进展。虽然这种神经免疫通路在动物中具有明确的机制，但确认患者中的精确级联（特别是在已确立的抑郁症中区分因与果）仍然是一个挑战，代表了转化研究的重要前沿。此外，慢性应激还与化疗耐药相关。观察性研究表明，患者心理应激与化疗不良反应相关，临床前模型提示这种关系可能由糖皮质激素和儿茶酚胺介导，它们激活肿瘤细胞存活通路。这一概念得到了乳腺癌和卵巢癌相关性临床数据的支持，其中预后较差患者的肿瘤表现出高度应激的分子特征，包括氧化应激和适应性自噬增强。复杂的单细胞分析进一步将这些应激适应的细胞状态与化疗期间富集和不良无进展生存期相关联。因此，累积证据提供了一个合理的多层次叙述：应激激素和由此产生的细胞适应（包括抗氧化反应（如Nrf2）和促存活通路）可能帮助癌细胞逃避化疗诱导的死亡。尽管不可能像在患者中那样直接确定因果关系（因为将癌症患者随机分配到慢性应激是不道德的），但这项工作强调了将应激调节策略整合到肿瘤学护理中以改善结局的引人注目的理论基础。

2.2 癌症中慢性应激与适应性免疫抑制

临床前研究表明，SNS和HPA轴的持续激活启动广泛的免疫抑制级联，系统性改变多种免疫群体的功能和分布，包括自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞、各种T细胞亚群、骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）和巨噬细胞。这种失调建立了肿瘤允许的环境。该级联中一个核心且特征明确的机制是适应性免疫的深度抑制，特别是CD8⁺细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应的损害，实验模型已确定这是癌症进展的关键促进因素。CD8⁺细胞毒性T细胞的直接损伤是免疫抑制的核心表现。实验动物模型显示慢性应激可抑制其激活，抑制关键效应细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）的产生，并破坏对其效应功能至关重要的代谢重编程。这与其它工作相印证，即慢性应激小鼠表现出IFN-γ水平降低、CD3基因表达下降以及肿瘤部位CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润减少。此外，临床前证据表明应激诱导的糖皮质激素可诱导T细胞凋亡，并将CD4⁺辅助性T细胞反应从促炎Th1免疫极化偏向Th2主导谱，从而将更广泛的免疫库偏离有效肿瘤控制。这种应激介导的免疫抑制与T细胞耗竭在机制上相关，T细胞耗竭是一种以效应功能进行性丧失和抑制受体（如PD-1、TIM-3和LAG-3）持续表达为特征的功能失调分化状态。儿茶酚胺直接作用于T细胞表达的肾上腺素能受体，抑制TCR信号传导并实施以线粒体适应性受损为标志的功能障碍程序。与此一致，β-肾上腺素能信号传导已被证明可增加耗竭的CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞频率并减少IFN-γ和TNF-α产生。重要的是，应激反应通过重塑TME间接强化T细胞耗竭；例如，慢性应激驱动多形核骨髓来源的抑制性细胞（PMN-MDSCs）扩增和增强的抑制活性，进而减少瘤内CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润，伴随颗粒酶B和IFN-γ产生减少。这些应激诱导的髓系细胞和细胞因子的改变创造了已知促进和稳定耗竭T细胞表型的持续性抗原、代谢和抑制性信号条件。因此，神经内分泌应激信号通过肾上腺素能受体直接参与T细胞以及通过TME内髓系介导的免疫抑制间接促进T细胞耗竭。基于这一汇聚的机制研究，通过肾上腺素能受体的应激信号被认为是TME内有效的免疫学“检查点”。这一概念得到了研究的支持，即β-肾上腺素能阻断（如普萘洛尔）可在临床前模型中部分恢复CD8⁺T细胞活力，减少耗竭表型，并改善对免疫检查点阻断的反应，将应激通路定位为上游“神经内分泌检查点”。然而，虽然这些临床前证据是稳健的并定义了明确的机制，但其直接向人类癌症患者的转化尚未完全确立。心理应激在人类患者中诱导T细胞耗竭和临床免疫治疗抵抗的直接因果证据是有限的，因为只能进行相关性研究。尽管如此，一项人卵巢癌组织微阵列研究显示，诊断时附近的抑郁与T细胞耗竭标志物增加相关，证明了患者队列中的前瞻性、整合生物行为研究如何与平行的体内和体外模型协同，证明实验临床研究的因果发现可在人类人群的相关性研究中复制。

2.3 癌症中慢性应激与先天免疫调节

超越抑制适应性免疫，临床前证据表明慢性应激深刻重塑TME内的先天免疫格局，通过扩增、募集和功能极化免疫抑制性髓系细胞来促进促肿瘤状态。

2.3.1 髓系扩增与募集

介导慢性应激-癌症相互作用的一个核心机制是应激激素诱导的髓系细胞动员。实验研究表明，应激信号促进造血向髓系分化，并增强骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润。机制上，β-肾上腺素能信号上调髓系祖细胞上的C-X-C基序趋化因子受体2（CXCR2），引导其迁移至肿瘤部位，而儿茶酚胺诱导趋化因子C-C基序配体2（CCL2），引导细胞进入TME。这种积累的、偏斜的髓系区室被认为维持了免疫抑制和促炎微环境。

2.3.2 髓系来源细胞募集的前馈回路

关键的是，髓系来源细胞募集可变为自我放大的。应激诱导的CXCL5–CXCR2–ERK级联激活不仅引导细胞到达肿瘤，还建立了前馈回路。一旦CXCR2⁺髓系细胞（特别是PMN-MDSCs/中性粒细胞样抑制细胞）浸润肿瘤，它们可释放炎症介质、警报素和蛋白酶，重塑基质和肿瘤细胞趋化因子产生以及组织重塑（例如MMP驱动的基质重塑），从而持续维持抑制性髓系群体的募集和滞留。

2.3.3 免疫抑制功能的代谢重编程

除了直接迁移，髓系细胞中β2-肾上腺素能受体（β2-AR）信号将应激激素与深刻的代谢重连耦合，直接实现免疫抑制效应功能。在应激环境下，β-AR激活将细胞代谢从糖酵解转向线粒体氧化代谢（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），其特征是脂质转运/FAO机制（如CPT1A）表达增加和自噬增强。这种重编程的代谢状态支持MDSCs等细胞的存活，并汇聚于特定的基于代谢物的通路以抑制抗肿瘤免疫。首先，FAO上调支持MDSC持久性，而花生四烯酸–COX轴激活促进免疫调节性类花生酸（如前列腺素E2（PGE2））合成，直接抑制T细胞。其次，应激增强典型免疫抑制酶（如ARG1）的表达，导致局部精氨酸耗竭，在代谢上限制T细胞增殖和效应功能。第三，髓系细胞的应激改变代谢状态可能在肿瘤生态位内被局部免疫代谢物进一步偏斜；乳酸（在酸性肿瘤中丰富）可支持M2样巨噬细胞极化。总之，β2-AR信号是心理应激与髓系细胞代谢重编程之间的关键联系，赋予它们特定的生化工具（增强的FAO、PGE2产生和精氨酸耗竭），共同抑制T细胞免疫并促进促肿瘤微环境。

2.3.4 综合与转化视角

总之，临床前模型阐明了一个策略性的、多管齐下的应激通路，驱动髓系细胞扩增、通过潜在的自维持回路募集以及向免疫抑制的代谢极化。这些详细的细胞机制虽然在实验系统中明确，但需要在人体环境中进一步验证。通过将患者应激水平与肿瘤中CXCR2活性、FAO和特定抑制性代谢物的生物标志物联系起来确认其运作，对于评估其在不同癌症类型中的治疗相关性至关重要。

2.3.5 慢性应激与骨髓来源的抑制性细胞调节

MDSCs是病理活化的未成熟髓系细胞，在文献中被广义定义，并与癌症中的免疫抑制和不良临床结局强烈相关。其发育受双信号网络调控：一个轴驱动其未成熟髓系前体的积累，另一个诱导其病理激活。MDSCs分为两个主要亚群：PMN-MDSCs（形态学上类似于中性粒细胞，在慢性炎症和肿瘤进展中普遍）和单核细胞样MDSCs（M-MDSCs）（具有单核细胞样特征，专门从事强效免疫抑制和组织重塑）。实验研究表明，慢性应激及其相关的神经内分泌激素是该信号网络的强力调节剂，深刻增强MDSC功能和动员。临床前模型证明，儿茶酚胺失调MDSCs中的代谢通路，从而增强其免疫抑制能力。机制研究表明，通过β-肾上腺素能受体的信号传导通过抑制促凋亡基因同时诱导免疫抑制介质（如精氨酸酶1（Arg1）和程序性死亡配体1（PD-L1））的表达来促进MDSC存活。此外，儿茶酚胺在模型中显示激活CXCL5-CXCR2轴和ERK通路，并上调基质金属蛋白酶（MMPs），这些机制共同增强MDSC迁移、积累和在TME内的免疫抑制活性。补充这一点，临床前证据表明应激诱导的糖皮质激素通过失调核心代谢过程（包括氧化磷酸化（OXPHOS）、FAO和花生四烯酸通路）进一步增强MDSC免疫抑制。这种应激诱导的MDSCs重编程具有相关性临床意义。例如，心理应激与乳腺肿瘤样本中MDSC水平升高相关，这一发现与较差的患者预后相关。一旦在TME内扩增和激活，MDSCs被理解为协调多方面的促肿瘤反应。基于体外和动物研究，它们直接驱动CD8⁺T细胞耗竭，促进调节性T细胞（Tregs）增殖，并抑制NK细胞活性。它们也被认为通过失调癌细胞中的关键致癌信号通路（包括JAK/STAT、Notch、Wnt和NF-κB通路）间接支持肿瘤发生。因此，应激介导的MDSCs调节在临床前研究中已确立为神经内分泌信号促进肿瘤免疫逃逸和进展的关键机制。虽然这一机制通路得到实验数据的充分支持，但评估心理应激是否通过调节MDSC轴直接驱动人类肿瘤进展需要前瞻性研究，整合患者队列中的心理评估和深度免疫表型分析。

2.3.6 慢性应激介导的肿瘤相关巨噬细胞重编程

巨噬细胞是多功能的先天免疫细胞，对抗原呈递、吞噬作用、免疫反应调节、伤口愈合和细胞因子产生至关重要。其功能可塑性以一系列活化状态为特征，大致分为促炎（M1）和抗肿瘤的巨噬细胞，或免疫抑制（M2）和促肿瘤的巨噬细胞。在癌症背景下，这种极化在TME内被利用，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要采用M2样表型，促进免疫逃逸、血管生成和转移。越来越多的实验证据表明，慢性应激及其神经内分泌效应物是TAM募集、极化和促肿瘤功能的强力驱动因素。临床前模型证明，应激显著增加CD68⁺巨噬细胞向TME的浸润，这一过程与促肿瘤因子（包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）和血管内皮生长因子（VEGF））的释放升高相关。机制研究表明，应激激素通过不同通路协调这种重编程。通过巨噬细胞中β-肾上腺素能受体的信号传导驱动向M2表型极化，并诱导促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）的分泌。此外，实验研究表明去甲肾上腺素可诱导肿瘤细胞分泌神经肽Y（NPY），进而增强巨噬细胞募集和IL-6产生，创造促肿瘤反馈回路。补充儿茶酚胺的作用，临床前发现表明应激诱导的糖皮质激素通过损害巨噬细胞吞噬癌细胞的能力深度抑制抗肿瘤免疫。这被认为是通过抑制“吃我”信号受体LRP1和上调整合素相关蛋白（SIRPα）（“别吃我”信号）实现的。糖皮质激素还促进TAMs中的代谢变化，例如COX-2/PGE2通路上调，进一步促成免疫抑制TME。由此产生的促肿瘤活性在模型中通过应激诱导的巨噬细胞基质金属蛋白酶-9（MMP-9）产生（肿瘤侵袭和转移的关键促进因子）得以例证。临床上，这种应激-TAM轴与重大后果相关。卵巢癌患者的抑郁症状与CD68⁺巨噬细胞中的较高MMP-9肿瘤水平相关；然而，抑郁是否因果驱动TAM重编程或仅仅跟踪更具侵袭性的疾病仍未解决。这一发现与大量文献一致，即TAM浸润增加与多种癌症类型（包括胃、肺、乳腺和卵巢癌）的较差疾病结局相关。总之，这些发现突显了一个合理的、多层次的、双向的通路，其中SNS和HPA轴颠覆巨噬细胞功能以促进肿瘤进展，并激活肿瘤、外周和大脑中的炎症通路，可能导致抑郁，从而确定TAMs为关键治疗靶点。

2.3.7 慢性应激诱导的树突状细胞功能损害

树突状细胞（DCs）是典型的抗原呈递细胞（APCs），对启动和调节适应性免疫反应至关重要。它们通过在次级淋巴器官中捕获、处理和呈递抗原来执行这一关键功能，从而充当先天免疫和适应性免疫之间的关键桥梁。在TME内，DCs的功能命运由局部信号决定，这些信号可将它们极化为引发抗肿瘤反应的免疫原性表型或促进免疫耐受的耐受原性状态。实验证据表明，应激反应及其相关的糖皮质激素是DCs耐受原性转变的强力驱动因素，主动损害DC介导的抗肿瘤免疫。糖皮质激素已在体外和动物研究中被证明可抑制DC激活，抑制其迁移能力，甚至诱导凋亡。此外，它们被认为通过上调耐受原性细胞因子（如IL-10）的基因同时下调对T细胞激活至关重要的基因（包括编码共刺激分子（CD80、CD86）和免疫刺激细胞因子（IL-12、IL-6、TNF）的基因）来转录重编程DCs向免疫抑制表型。这种糖皮质激素驱动的抑制被认为因应激诱导的APCs中IL-12产生的抑制而加重，后者被认为将T辅助细胞反应从促炎Th1免疫偏向Th2主导谱。TME本身可能放大这种应激诱导的DC功能障碍。临床前证据表明，肿瘤衍生的VEGF（一种在应激条件下经常上调的因子）可进一步破坏正常的DC成熟，促进免疫逃逸。有趣的是，虽然大多数研究报告应激诱导的DC激活/成熟减少，但冷应激模型显示DC数量增加但功能受损，强调应激可差异影响DC数量与质量。因此，这种慢性应激诱导的失调被假设为大幅降低DCs有效呈递肿瘤抗原和启动细胞毒性T细胞的能力。未能启动稳健的适应性免疫反应抑制了抗肿瘤监视并促进了肿瘤免疫逃逸，提供了连接心理应激和受损癌症免疫的合理通路。

2.3.8 癌症中慢性应激诱导的中性粒细胞失调

中性粒细胞约占循环白细胞的70%，作为重要的先天防御第一线，快速响应并中和病原体。然而，在TME内，其作用复杂且依赖于背景，在不同癌症类型和疾病阶段差异显著。虽然它们在癌症中的功能是多方面的，但关于应激如何特异性调节癌症中中性粒细胞反应的了解存在重大空白。新兴的实验证据表明，应激是癌症中中性粒细胞生物学的调节因子。临床前工作中提出的一个关键机制涉及糖皮质激素信号，该信号被认为可失调中性粒细胞功能并诱导中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。在临床前肺癌模型中，这种应激诱导的NETosis已被证明有助于建立促转移微环境。实验研究进一步表明，应激激素通过下调关键粘附分子（包括PECAM-1、ICAM-1和VCAM-1）的内皮表达来影响中性粒细胞从骨髓的排出。同时，它们被证明通过激活生存通路（如p38 MAPK和PI3K）并上调抗凋亡基因（包括髓系细胞白血病1（Mcl1）和X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP））来延迟中性粒细胞凋亡。补充这些糖皮质激素驱动的作用，儿茶酚胺也与中性粒细胞介导的促肿瘤效应有关。例如，去甲肾上腺素在实验系统中被证明刺激中性粒细胞释放警报素S100A8/A9，并激活髓过氧化物酶（MPO）产生氧化的脂质，这一过程在模型中被证明可重新激活休眠肿瘤细胞并推动转移性复发。总之，这些临床前发现证明慢性应激不仅增加中性粒细胞数量，而且积极将其功能重编程为促肿瘤表型。通过糖皮质激素和儿茶酚胺的共同作用，应激被认为促进中性粒细胞动员、增强存活并诱导释放促进转移生态位的因子，从而提出了通过中性粒细胞失调将心理应激与癌症进展联系起来的新机制联系。

1. 3.
   超越肿瘤：应激诱导的系统性免疫失调
   慢性应激的影响被认为远远超出TME，诱导深刻的系统性免疫失调，并促进癌症患者显著的行为病理生理学。这种全局影响在外周免疫相关器官中观察到。脾脏作为关键的免疫储备和应激诱导系统性失调的一个主要例子，其特征是免疫细胞群体和功能的复杂且经常矛盾的改变。实验模型证明，急性应激可诱导脾交感神经系统介导的免疫抑制；例如，它刺激释放乙酰胆碱（Ach）的ChAT⁺T细胞通过α7烟碱型乙酰胆碱受体抑制巨噬细胞。相反，慢性应激导致更持续的变化，包括外周CD4⁺T细胞数量减少，这一现象在束缚小鼠中观察到，并与人类患者的焦虑相关，突出了这些细胞在应激诱导的行为表现中的关键作用。相反，应激也通过扩增脾浆细胞群体来增强体液免疫，但同时加剧炎症反应并在免疫攻击时促进B细胞凋亡。这种系统性失调的进一步证据（主要来自动物研究）包括改变的B:T淋巴细胞比率、脾细胞计数减少、脾脏缩小以及免疫亚群向免疫抑制表型转变。这种表型的特征是NK细胞减少和活化的M2巨噬细胞增加。这些明显矛盾的发现（应激诱导的浆细胞扩增伴随脾细胞计数减少和M2巨噬细胞增加）表明应激重新配置而非均匀抑制免疫，使简单的“促免疫与抗免疫”分类复杂化。虽然这些发现主要在非荷瘤动物中描述，但在应激暴露的癌症模型中观察到类似的免疫重塑，其中相同的抑制性和炎症性特征与增强的肿瘤进展和癌症相关行为改变相关。因此，虽然临床前模型为应激诱导的脾脏重编程提供了机制基础，但这种系统性免疫转变在驱动人类癌症进展和行为合并症中的作用仍是进一步研究的领域。

3.1 肿瘤相关神经支配：对应激和系统性免疫的影响

临床前研究表明，TME中的交感信号深受慢性心理应激影响，其诱导持续的SNS激活。实验证据表明，这种应激状态促进并放大了肿瘤的交感神经支配，这是一个神经纤维响应肿瘤衍生因子（如神经生长因子（NGF））向TME内发芽的过程。因此，应激升高的NE水平被直接释放到TME中，临床前研究表明它们与免疫和肿瘤细胞上的肾上腺素能受体结合，从而启动有效的免疫抑制级联。这个由应激驱动的神经营养轴被认为促进MDSCs和调节性T细胞的募集和激活，诱导T细胞耗竭，上调检查点分子（如PD-1），并驱动TAMs的M2极化。这被理解为建立了一个前馈回路，其中应激促进的交感神经活动创造了促进肿瘤进展的免疫抑制生态位。因此，用β-肾上腺素能阻断靶向该通路代表了一种有前景的、临床前支持的策略，以减轻对癌症免疫的有害影响并增强对免疫治疗的反应。与新兴证据一致，即神经系统是肿瘤微环境的主动组成部分，一项研究表明外周实体瘤（如头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和高分级浆液性卵巢癌（HGSOC））含有功能性瘤内神经回路，包括突触样结构和可测量的电活动。在同一研究中，恶性组织表现出比良性或正常对应组织更大的神经活动，并且感觉神经元遗传消融和药物沉默均减弱了肿瘤生长和转移。这些发现强化了肿瘤相关神经积极参与疾病进展的概念，并可能代表肿瘤学中可操作的治疗靶点。

3.2 慢性应激诱导的骨髓髓系动员

临床前研究确立了应激诱导的骨髓（造血中心）重塑。实验模型显示，通过β-肾上腺素能受体的信号传导增强髓系生成并改变白细胞运输，从而加速先天免疫细胞释放到循环中。例如，在重复的社会挫败应激模型中，应激增加骨髓中髓系祖细胞的增殖，导致血液和脾脏中中性粒细胞和单核细胞积累升高。这种动员的机制基础已在临床前研究中阐明。它涉及应激激素介导的骨髓生态位中CXCL12表达的减少。CXCL12是一种关键的保留趋化因子，通常通过CXCR4结合锚定髓系细胞。儿茶酚胺和糖皮质激素的同时释放已被证明可直接促进白细胞排出和功能改变。矛盾的是，慢性应激可诱导这些新动员的髓系细胞产生糖皮质激素抵抗。这被认为颠覆了其正常的调节反馈，导致不受控制的促炎性激活，并使系统易于潜在的下游后果。这些后果包括慢性炎症、组织损伤、免疫耗竭和细胞因子产生失调，与促进肿瘤进展和免疫功能障碍有关。

3.3 系统性炎症级联及其对中枢神经系统的影响

如前所述，慢性应激造成全身性免疫抑制和炎症状态。根据主流模型，这种外周炎症级联不会局限于肿瘤和循环；它被认为直接靶向中枢神经系统（CNS），这一过程被称为神经炎症。这种相互作用建立了一个前馈循环，其中应激诱导的外周炎症触发神经炎症，表现为心理困扰（如焦虑、快感缺失）。这种困扰反过来可延续应激通路的激活，可能进一步放大外周炎症和肿瘤进展。因此，心理应激日益被视为不仅是被动的副作用，而且是癌症病理生理学中主动的、生物学嵌入的组成部分，直接损害脑功能。

1. 4.
   癌症中应激诱导的行为合并症的神经免疫机制
   4.1 外周-中枢炎症级联
   临床前和临床证据表明，癌症患者的生理应激反应激活先天免疫系统，导致促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的产生和应激激素介导的髓系细胞从骨髓动员。这种全身性炎症状态被认为直接靶向CNS。循环促炎细胞因子可损害血脑屏障（BBB）的完整性，为炎症介质和新动员的外周免疫细胞进入脑实质提供了通道。在脑内，这一协同过程被认为激活常驻小胶质细胞（CNS的主要免疫细胞）。外周信号和细胞的流入被认为将小胶质细胞从稳态转变为启动的、过度激活的状态，降低其炎症反应阈值。这种小胶质细胞激活被认为助长了自我放大的炎症循环，其特征是中枢促炎细胞因子升高，进一步破坏神经稳态。这一精确的级联（从应激诱导的髓系生成和系统性炎症到BBB破坏和小胶质细胞启动）为行为障碍的发展提供了基本的神经免疫基质。

4.2 小胶质细胞驱动的神经炎症和神经回路功能障碍

临床前证据表明，激活的小胶质细胞是持续性神经炎症的主要驱动因素，将它们与特定边缘-皮质回路的破坏联系起来。在动物模型中，前额叶皮层（PFC）和海马体（HPC）中的神经炎症与糖皮质激素信号协同作用，与树突萎缩、突触丢失和抑制的神经发生相关，导致结构性体积减少以及执行功能和记忆缺陷。相反，在杏仁核和伏隔核（NAc）中，应激可诱导适应不良肥大。例如，实验研究表明应激增加外周髓系来源的基质金属蛋白酶-8（MMP8），其渗入NAc以重塑细胞外基质，并被证明是驱动社交回避和快感缺失的必要且充分条件。总之，这种小胶质细胞介导的区域特异性重塑（控制中心的萎缩和威胁/奖赏中枢的肥大）被认为将神经回路偏向于情绪反应性增强、认知控制受损和奖赏处理中断。这些变化在临床前癌症模型中直接与反映患者症状的抑郁和焦虑样行为相关。

4.3 神经精神症状的汇聚机制

小胶质细胞-神经炎症轴日益被认为是多种癌症相关神经精神症状（从重度抑郁到认知障碍）的统一机制。临床前证据支持该模型，即抑制小胶质细胞激活可逆转动物模型中的抑郁样行为。类似地，在创伤相关障碍模型中，应激诱导的小胶质细胞激活和神经炎症与病理生理学（如恐惧消退受损）相关，抗炎策略可预防相关行为。在癌症中，由于系统性炎症通常普遍存在，应激触发的小胶质细胞激活因此是重叠的情绪、认知和创伤相关症状谱的关键贡献者。因此，靶向该轴代表了一种有前景的、机制知情的策略，以保存脑健康。干预措施（无论是药物性的（如小胶质细胞调节剂、β-阻滞剂）还是行为性的（如减压））可减弱这种外周-中枢炎症级联，具有改善癌症患者生活质量和潜在结局的巨大潜力。

1. 5.
   整合模型：癌症发病机制中的髓系-CNS前馈回路
   综合提出的证据，本综述认为慢性应激与癌症之间的相互作用最好被理解为一个动态放大的回路：髓系-CNS前馈回路。该模型通过整合“启动”和“敏化”的关键循证机制进行了扩展。首先，临床前证据表明慢性应激系统性地启动髓系区室。通过β-肾上腺素能信号，它可以在表观遗传和代谢上重编程骨髓中的造血祖细胞，并增强外周MDSCs和TAMs的免疫抑制功能。这些细胞不仅在数量上更多，而且在理论上处于高反应状态，准备好释放更高水平的炎症介质。其次，这种全身性炎症环境被认为敏化了CNS。来自启动的髓系细胞的细胞因子（如IL-1β、IL-6）涌入损害了BBB，并且关键的是，将小胶质细胞从监视状态转变为具有降低的激活阈值的启动表型。这种神经免疫敏化随后可能促进PFC、HPC和杏仁核中的适应不良结构可塑性，为焦虑和抑郁创造了假定的生物学基质。新颖的综合在于回路的前馈性质。随后的应激信号将遇到启动的髓系系统和敏化的脑，可能产生比初始应激源更强的免疫抑制和促肿瘤反应。因此，假设存在一个自我延续的循环：应激导致启动或敏化，进而导致行为病理学。这种病理学进一步加强应激反应和相关的炎症/免疫特征，并促进肿瘤进展。该模型产生了可检验的假设，例如髓系启动的生物标志物是否可以预测对癌症相关抑郁的易感性，以及早期干预（如β-阻滞剂和认知行为疗法）是否可以“去启动”该系统并防止回路放大。它主张在肿瘤学中采用预康复心理神经免疫学方法，其中稳定该轴成为初始癌症护理的主动组成部分。
2. 6.
   讨论
   TME的免疫抑制性质仍然是实现肿瘤学持久治疗效果的主要障碍。本综述认为，应激诱导的神经生物学变化（包括SNS和HPA驱动的髓系抑制、树突状细胞功能障碍、抗原呈递受损和小胶质细胞激活）构成了这种免疫抑制的一个关键但常被忽视的方面。除了髓系抑制和抗原呈递受损，最近的研究表明慢性应激可驱动中性粒细胞功能障碍和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，这些机制与转移生态位创造、肿瘤复发和癌症扩散密切相关。这一证据拓宽了我们对应激效应的理解，证明除髓系抑制外，失调的中性粒细胞是连接应激诱导的炎症与癌症进展的关键介质。超越TME，这些通路作为行为障碍发展的主要生物学基质，从而对患者的结局产生不利影响。重要的是，这一联系得到了人类临床数据的支持，表明应激相关的心境障碍（超越抑郁）包括创伤后应激障碍（PTSD）、焦虑、强迫症状和失眠，与特定的系统性炎症生物标志物稳健相关。这种心理神经免疫框架得到了广泛的临床和转化数据的强烈支持。在一系列恶性肿瘤中，应激相关因素一直与免疫重塑、行为改变和不良临床结局相关。例如，在乳腺癌中，心理应激与瘤内骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）积累增加和较差预后相关。抑郁和焦虑也被认为与免疫肿瘤微环境相关。在卵巢癌中，抑郁症状与肿瘤相关巨噬细胞中MMP-9升高相关，而患者腹水中检测到的应激激素与炎症细胞因子水平增加和T细胞功能降低相关。此外，与应激相关的分子程序在乳腺癌和卵巢癌中与化疗耐药有关，情感痛苦与非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂的不良反应相关。总之，这些发现强调了应激诱导的神经免疫重塑的转化重要性，并进一步证实了提出的髓系-CNS框架。在机制层面，持续的SNS/HPA轴激活升高儿茶酚胺和糖皮质激素，抑制适应性抗肿瘤免疫（例如，损害CD8⁺T细胞效应程序），并促进免疫抑制性髓系细胞（MDSCs、TAMs、中性粒细胞）的扩增/募集和功能极化，共同促进血管生成、侵袭和转移。这些通路与临床前数据一致，证明应激诱导的肿瘤进展和侵袭性主要由应激激素信号传导介导。因此，应激反应机制和神经炎症成为改善癌症护理不可或缺的治疗靶点。当前的治疗范式往往未能解决患者对这些行为合并症的易感性或体验，从而忽视了可影响总生存和生活质量的重要因素。本综述提出的证据支持范式转变：癌症治疗必须继续超越仅关注肿瘤根除，转向更全面的模型，同时优先考虑心理健康并靶向心理神经免疫轴。这一范式得到越来越多的干预研究的支持。临床试验证明，行为干预（如认知行为压力管理（CBSM）、正念和瑜伽）可直接调节应激生理学，包括降低SNS和HPA轴过度活跃，减少炎症（例如降低促炎细胞因子如IL-6和CRP），并改善细胞免疫功能（例如增强CD4⁺/CD8⁺T细胞比率和NK细胞毒性），一些研究将这些变化与早期癌症（包括前列腺癌）的长期结局改善联系起来。这些发现进一步表明，韧性不仅可能作为一种社会心理结构，也可能作为一种潜在的生物修饰因子，能够减轻与慢性应激相关的神经内分泌失调和炎症反应。补充这些行为策略，药物干预提供了一种直接破坏特定应激通路的方法。例如，非选择性β-阻滞剂（如普萘洛尔）可拮抗β2AR信号传导。β2AR在MDSCs中的信号传导通过cAMP-PKA通路促进其募集和免疫抑制功能；阻断该信号可在临床前和临床环境中恢复NK细胞功能并减缓肿瘤进展。临床观察进一步强调了癌症治疗中应激调节的重要性。同样，调节糖皮质激素活性的策略和采用抗炎药物已显示出通过靶向应激的炎症后遗症来改善抗肿瘤免疫的潜力。特别强大的观察文献支持这一概念，具体涉及阿司匹林使用和乳腺癌、结肠癌和卵巢癌生存率改善，表明其COX抑制和抗血小板功能可减少促进转移的炎症。前瞻性试验支持这一假设；例如，Aspirin试验（NCT00578721）已研究阿司匹林预防非转移性乳腺癌复发的作用，而II期试验（NCT03103152）正在检查其对头颈癌TME的影响。另一个非常令人感兴趣的领域是开发小胶质细胞调节剂，通过靶向神经炎症来管理癌症相关的认知和情绪症状。虽然慢性应激生物学在临床前模型中已与肿瘤进展因果相关，但在人体中估计其效应的大小取决于所考虑的结果。应激对癌症发病率（包括癌前病变的发生和早期进展）的流行病学证据在应激定义和癌症类型中是混合的，最近的系统评价/荟萃分析表明应激相关状况（如抑郁、焦虑、PTSD和某些慢性应激暴露如社会孤立）与癌症风险增加之间存在总体关联，而其他应激源显示较弱或无效应。一般而言，具有长随访期和大型样本量的前瞻性或基于注册的研究比较回顾性研究或随访期短的研究更可能证明正关联。此外，结果可能因肿瘤类型而异。不一致的一个关键来源可能是痛苦评估的时间：如果应激生理学主要加速现有癌前病变向浸润性疾病的进展（这是临床前数据强烈支持的机制），那么从痛苦测量到癌症诊断的间隔就变得至关重要。评估近期痛苦的研究比评估终生暴露的研究更可能捕捉到这一促进窗口，这可能有助于解释一些队列中的无效发现。相关地，累积暴露于多种形式的痛苦可能比单一或无暴露带来更大风险。例如，相对一致的抑郁症正关联已在乳腺癌和卵巢癌中观察到，而PTSD仅与卵巢癌风险相关。不同的肿瘤类型可能对SNS/HPA轴激活具有不同的敏感性，这取决于诸如肿瘤神经支配或每种癌症的特定TME背景等因素。这些观察意味着应激与癌症之间的相关性可能取决于肿瘤特异性生物学特征、痛苦暴露的时间和持续性以及评估的具体结果。尽管如此，尽管关于癌症发病率的流行病学发现存在差异，但将慢性应激与肿瘤进展和免疫失调联系起来的证据仍然相当一致。此外，虽然啮齿动物模型（如束缚应激、慢性社会挫败、社会隔离）提供了实验控制并建立了应激信号与髓系驱动的免疫抑制之间的因果联系，但它们仅近似于癌症患者经历的应激类型的、时间尺度和复杂性。啮齿动物模型通常依赖于单一的、标准化的应激源，这提供了强大的实验控制并允许因果推断，但未能捕捉人类心理应激的多因素和演变性质。在临床环境中，痛苦很少是单一、离散的暴露；相反，它通常是多因素和动态的，源于诊断威胁、不确定性、症状负担、治疗周期（化疗、手术、免疫治疗）、财务毒性、照护需求、睡眠/昼夜节律紊乱和健康的社会决定因素，这些应激源在个体和时间上差异很大。这与标准化动物范式形成对比，后者通常施加统一的强度和时机，并不能完全捕捉人类特征（如认知评估、可控性、可预测性和意义建构），这些是神经内分泌和免疫输出的中心决定因素。此外，必须考虑物种间应激生理学的差异（例如，啮齿动物主要是皮质酮主导，而人类是皮质醇主导），以及神经内分泌节律、饲养温度和基线免疫设定点，这些都可能影响临床前系统中的免疫读数和肿瘤轨迹。另一个关键考虑因素是物种间对慢性应激的代谢反应差异。虽然小鼠在持续应激下通常体重减轻，但人类通常体重增加，特别是内脏肥胖。尽管这种差异很大程度上是由行为差异（如物种间应激诱导的进食行为和身体活动改变）驱动的，但它对转化可比性具有重大影响。鉴于代谢状态和肥胖直接调节免疫功能和TME，小鼠和人类对应激的不同代谢反应代表了一个关键的转化障碍。因此，在解释临床前发现和设计用于人类人群的干预措施时，考虑这些种间差异至关重要。然而，重要的是，汇聚的临床观察仍然支持这些通路的生物学相关性：癌症患者表现出高比例的焦虑/抑郁和与疾病/治疗需求相关的痛苦，HPA轴失调在肿瘤学人群中常见，并且痛苦/激素改变已与肿瘤免疫特征和结局相关，包括应激激素与患者肿瘤环境（如腹水）中炎症细胞因子和衰减的T细胞功能的关联，人类肿瘤中髓系促转移程序与生物行为的关联，以及预处理情感痛苦升高的患者对免疫检查点抑制剂的不良反应。总之，这些考虑强调了需要整合的转化方法，结合机制动物研究与纵向患者队列，量化痛苦（如感知压力、抑郁/焦虑）、神经内分泌输出（昼夜皮质醇斜率、儿茶酚胺）和肿瘤/免疫分析，以更好地映射哪些应激生物学组分最具临床可操作性。

6.1 迈向整合的、分步治疗模型

应激靶向干预的有效性可能取决于癌症连续体（包括诊断、围手术期、积极治疗、复发和生存期）中的时机，因为不同的阶段可能呈现不同的神经免疫和行为脆弱性。审查的证据表明，最有效的临床转化可能来自整合和个性化的方法，在分步护理框架内协同结合行为策略和药物策略。该模型始于用经过验证的工具（如NCCN痛苦温度计和简短韧性量表）普遍筛查痛苦和关键韧性因素（如社会支持、乐观、适应性应对）。韧性评估有助于风险分层：基线韧性较低的患者可能代表适应性应激病理生理学的高风险组，从而受益于更早、更密集的预防性支持。初始治疗将采用一线行为干预（如心理教育、正念）以降低基础应激生理学和系统性炎症。对于中度至重度症状的患者，这一基础可通过循证心理治疗（如CBSM）结合靶向药物治疗来增强，其中行为预处理可优化后续癌症治疗药物的安全性和有效性。基于上述机制原理，可以根据主导病理生理学和疾病阶段战略地选择和排序药物制剂，以破坏应激驱动的免疫抑制，跨越应激-免疫-癌症轴的外周和中枢节点。在外周，β-肾上腺素能阻断代表了一种特别有前景的策略，以抵消儿茶酚胺介导的免疫抑制，特别是在高危阶段（如围手术期应激或晚期疾病）。早期人体证据支持转化相关性：一项在转移性黑色素瘤中将普萘洛尔与帕博利珠单抗联合的I期试验证明了安全性和显著客观缓解率（78%），推荐II期普萘洛尔剂量为30 mg BID，多项正在进行的介入试验正在评估β-阻滞剂与ICIs（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗、度伐利尤单抗、曲美木单抗）在黑色素瘤、尿路上皮癌和胃肠道恶性肿瘤中的组合。超越ICIs，β-阻断也在测试中以减轻CAR-T细胞治疗中的细胞因子释放综合征，并已与化疗、放化疗和靶向药物（如VEGF和EGFR抑制剂）联合评估，在选定情况下有改善无进展生存和总生存的信号，尽管结果异质。在中枢，可利用小胶质细胞调节剂（在有批准药物可用的情况下）直接靶向具有显著癌症相关认知或情绪障碍的患者的神经炎症，这一需求在积极治疗和生存期阶段最为突出。对于严重或难治性病例，该框架支持整合专科精神科护理，并在包含肿瘤学、精神病学和神经学专业知识的协调模型中考虑新药。总之，这种分步的、基于机制的策略整合了行为（自上而下、心理生理调节）、外周药理学和中枢药理学干预，以实现应激-免疫-癌症轴的个性化、多节点破坏，超越单模态治疗范式，走向心理健康和肿瘤生物学同时解决的模型。