慢性压力通过糖皮质激素诱导的中性粒细胞细胞外陷阱形成，促进胃癌肝转移中的肝脏免疫重塑

《Brain, Behavior, and Immunity》：Chronic stress promotes hepatic immune remodeling through glucocorticoid-driven neutrophil extracellular trap formation in gastric cancer liver metastasis

　　•慢性压力通过重塑肝脏免疫微环境促进胃癌肝转移；•压力引起的糖皮质激素水平升高改变了肝脏的免疫功能并增强了中性粒细胞的活化；•糖皮质激素信号传导促进了中性粒细胞中与GR-ROS相关的NET样细胞外陷阱的形成；•对糖皮质激素有反应的肝脏LCN2有助于中性粒细胞的招募以及转移灶微环境的重塑；•在胃癌肝转移患者中，更高的压力负荷与较高的皮质醇水平、更高的MPO-DNA含量以及更短的无进展生存期相关。

引言
胃癌仍是全球范围内重要的健康问题，其发病率在全球排名第五，癌症相关死亡率则排名第四（Menon等人，2024年）。在远处转移部位中，肝脏是胃癌最常见的转移部位，也是导致临床预后不良的重要因素（Yang等人，2011年；Riihim?ki等人，2016年；Zhang等人，2020年）。尽管在系统性治疗方面取得了进展，但胃癌肝转移患者的预后仍然较差，且难以获得持久的生存益处。除了肿瘤本身的变化外，越来越多的证据表明，宿主相关因素，尤其是慢性心理压力，对肿瘤的发生、进展和转移起着关键作用（Stanton，2006年；Wang等人，2020年；Hong等人，2021年；Cui等人，2021年）。慢性压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，从而导致糖皮质激素和儿茶酚胺的释放。这些神经内分泌介质会重塑全身免疫功能，削弱抗肿瘤免疫监视，并促进持续的炎症信号传导（Chrousos，1995年；Shin等人，2016年；He等人，2024年；Zheng等人，2023年）。慢性压力还会通过改变肿瘤细胞、间质细胞和免疫细胞之间的相互作用，重塑原发肿瘤微环境和转移灶微环境，从而以“种子与土壤”理论的方式促进转移灶的形成（Obradovi?等人，2019年；Zhang等人，2019年；Liu等人，2025年；Du等人，2020年；Liu等人，2026年）。除了具有免疫调节作用外，糖皮质激素还能调节细胞的氧化还原平衡，在特定情况下可促进活性氧和/或超氧物的产生，从而为神经内分泌应力信号传导与依赖活性氧的免疫细胞活化之间提供可能的机制联系（Li等人，2023年；Suksri等人，2022年）。

中性粒细胞是循环系统中数量最多的白细胞，也是胃癌微环境中的重要免疫成分（Wu等人，2011年）。越来越多的证据表明，中性粒细胞通过释放中性粒细胞外陷阱来促进转移过程（De Meo和Spicer，2021年；Wang等人，2021年）。中性粒细胞外陷阱是由DNA、组蛋白和颗粒相关蛋白构成的网状结构，能够促进肿瘤细胞的黏附、滞留以及在远处部位的定植（He等人，2024年；Snoderly等人，2019年；Yang等人，2020年）。值得注意的是，有研究指出糖皮质激素能够激活中性粒细胞并促进NET的形成，进而推动乳腺癌的转移进程（Herre等人，2023年）。我们之前的研究也发现NET与胃癌之间存在密切关联，这表明它们可能与疾病的进展和预后有关（Zhang等人，2020年；Wang等人，2023年）。这些观察结果提示，压力引起的中性粒细胞重编程可能是将慢性压力与胃癌转移联系起来的重要机制。

作为肝脏中主要的实质细胞，肝细胞对内分泌和炎症信号极为敏感，能够分泌脂钙素2，这是一种参与中性粒细胞调控和铁平衡的急性期蛋白（Li等人，2018年）。在慢性压力和炎症状态下，肝细胞中的LCN2表达会增加（Yan等人，2024年；Xu等人，2015年），而其生成可受糖皮质激素受体信号传导的调控（Hakim等人，2009年；Conde等人，2017年）。在发生转移的肝脏中，升高的LCN2水平可能通过增强趋化作用和炎症信号传导，促进中性粒细胞的招募以及肝脏微环境的重塑（Li等人，2018年）。这些观察结果表明，肝脏LCN2可能是连接与压力相关的内分泌信号传导与肝脏微环境重塑的潜在中介因子。

然而，尽管有越来越多的证据表明慢性压力与胃癌的进展有关，但糖皮质激素信号传导、NET以及肝脏微环境重塑如何共同作用推动肝转移，这一机制至今仍未完全明了。特别是，肝脏LCN2是否与由糖皮质激素驱动的中性粒细胞重编程协同作用以促进转移灶的形成，这一问题也尚未得到明确解答。在本研究中，我们探讨了慢性心理压力是如何重塑胃癌的肝脏转移微环境的。我们重点研究了糖皮质激素信号传导在中性粒细胞活化、NET样细胞外陷阱形成以及肝脏微环境重塑中的作用，并进一步探究了肝细胞相关的LCN2在维持中性粒细胞招募方面的潜在作用。