《Brain, Behavior, and Immunity》：Neuroimmune crosstalk in HIV-associated neurocognitive disorders and the impact of antiretroviral therapy
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•由于慢性神经免疫失调，即便采用了有效的抗逆转录病毒治疗，HIV相关神经认知障碍仍会持续存在。•小胶质细胞可作为中枢神经系统中的长期HIV储存库，持续引发炎症反应。•胶质细胞中的先天免疫信号传导会导致突触功能紊乱及神经元损伤。•在特定情况下，抗逆转录病毒治疗可能会改变机体的神经免
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由于慢性神经免疫失调，即便采用了有效的抗逆转录病毒治疗，HIV相关神经认知障碍仍会持续存在。
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小胶质细胞可作为中枢神经系统中的长期HIV储存库，持续引发炎症反应。
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胶质细胞中的先天免疫信号传导会导致突触功能紊乱及神经元损伤。
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在特定情况下，抗逆转录病毒治疗可能会改变机体的神经免疫易感性。
引言
人类免疫缺陷病毒（HIV）依然构成严重的全球公共卫生问题。2024年全球约有4080万HIV感染者（Beyrer等，2025；世界卫生组织，2025）。虽然联合抗逆转录病毒治疗显著降低了外周血中的病毒载量，减少了与HIV相关的疾病发病率和死亡率，但中枢神经系统仍是重要的病毒储存库。作为在药理学和免疫学上具有独特性的结构，中枢神经系统可能为病毒的持续存在、慢性神经炎症以及HIV相关神经系统并发症的形成提供条件（Margolis等，2020）。HIV是一种嗜神经病毒，能够在急性感染期间进入中枢神经系统，并主要在无法被抗逆转录病毒治疗有效清除的常驻小胶质细胞和巨噬细胞中形成长期病毒储存库（Said和Venketaraman，2025）。在中枢神经系统内，即便全身病毒载量已得到控制，这些病毒储存库仍可能维持低水平的病毒转录并引发持续的免疫激活（Njoku和Kanmogne，2025；Tang等，2023）。因此，HIV感染者会出现神经系统功能障碍，这些症状被统称为HIV相关神经认知障碍（HAND）（Mustafa等，2024，见表1）。
HAND的发病机制并非由神经元细胞直接感染所致，因为神经元缺乏HIV入侵所必需的分化群4受体以及C–C趋化因子受体5和C–X–C趋化因子受体4。神经元损伤主要是由胶质细胞的活化与功能异常引起的，尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞（Kong等，2024）。在正常生理状态下，小胶质细胞充当免疫监视细胞，负责调控突触修剪和清除代谢废物，而星形胶质细胞则维持神经递质平衡、提供能量支持并保持血脑屏障的完整性（Hu和Tao，2024；Müller等，2025）。HIV感染会通过其病毒蛋白，如糖蛋白120、转录激活因子Tat、病毒蛋白R、病毒蛋白U以及负调控因子Nef，再加上促炎细胞因子的作用，破坏这种胶质细胞与神经元之间的平衡，进而引发持续的胶质细胞活化及反应性小胶质细胞增生（Wahl和Al-Harthi，2023）。这种异常的神经炎症状态会进一步导致突触功能紊乱、神经元损伤以及HAND的进展（Avdoshina和Mocchetti，2022）。
在现代治疗背景下，较轻程度的HAND持续存在越来越被认为是一个多因素作用的结果，而非中枢神经系统内病毒复制失控的直接后果。尽管全身病毒载量已得到有效控制，但HIV感染者中仍普遍存在神经认知功能障碍，这可能是由于持续存在的中枢神经系统病毒储存库、慢性神经炎症、衰老、血管及代谢性疾病以及其他宿主相关因素共同作用的结果（Killingsworth和Spudich，2022；Tang等，2023）。多项纵向队列研究显示，许多接受有效抑制性抗逆转录病毒治疗的患者的神经认知功能保持稳定（Amusan等，2020；Evans等，2012；Robertson等，2010；Underwood等，2015），这说明认知功能下降并非HIV感染治疗后不可避免的结果。不过，一些实验研究和临床观察发现某些抗逆转录病毒药物可能对中枢神经系统造成毒性作用，从而引发了人们对其潜在神经毒性的担忧。目前尚无确凿证据表明长期使用抗逆转录病毒治疗会导致HAND的进展，而且这一关联往往会被衰老、其他疾病、物质滥用以及既往疾病严重程度等因素所干扰（Lanman等，2019）。有研究表明，某些类别的抗逆转录病毒药物可能引发线粒体功能障碍、氧化应激、自噬能力下降以及胶质细胞代谢异常，这些变化虽并非HAND的主要成因，但可能会加剧神经免疫失调（Akay等，2014；Wallace等，2022）。本文将探讨胶质细胞与神经元之间的神经免疫相互作用，以及这些相互作用在HAND发病机制中的作用，重点分析小胶质细胞和星形胶质细胞的功能异常、持续存在的中枢神经系统病毒储存库，以及抗逆转录病毒治疗对中枢神经系统稳态的可能影响。
章节摘要
HAND的流行病学
HAND属于神经认知障碍的一类，根据严重程度可分为三类：无症状神经认知障碍、轻度神经认知障碍以及HIV相关痴呆。尽管抗逆转录病毒治疗的广泛应用显著降低了HIV相关痴呆的发病率，但并未消除HAND。目前HAND的临床表现更多以较轻程度的障碍为主，无症状神经认知障碍和轻度神经认知障碍已成为最常见的类型。
HIV在中枢神经系统的侵入与病理机制
HIV在全身感染初期，通常在外周接触病毒后的数天到数周内即可侵入中枢神经系统，并形成病毒储存库，这些储存库即便在抗逆转录病毒治疗作用下仍可能持续存在，进而促进HAND的发展（Jia和Brew，2025）。HIV进入中枢神经系统的方式被认为主要是通过“特洛伊木马”机制，即携带HIV DNA、病毒RNA或病毒蛋白的CD14阳性、CD16阳性的单核细胞穿过血脑屏障进入中枢神经系统（Veksler等，2024）。
HIV感染中枢神经系统时小胶质细胞的活化
小胶质细胞是中枢神经系统中的固有免疫细胞，约占成年人大脑中胶质细胞总数的10%（Ochocka和Kaminska，2021）。当HIV侵入中枢神经系统后，原本处于静息状态的监测型小胶质细胞会被感染，并具备复制HIV RNA的能力（Gumbs等，2022；Tang等，2023）。一旦被感染，这些小胶质细胞不仅会维持大脑内的病毒复制和感染状态，还会被激活（Garvey）。
星形胶质细胞对HIV感染的易感性
星形胶质细胞是大脑中数量最多的胶质细胞类型（Verkhratsky等，2023）。它们在中枢神经系统中承担着多种重要功能，包括促进神经元发育和存活以及维持中枢神经系统的稳态（Guttenplan和Liddelow，2019）。由于星形胶质细胞在中枢神经系统中的比例极高，约占总细胞数的60%，因此人们一直在研究它们是否可能在HIV在中枢神经系统的复制和感染过程中起到促进作用，以及它们是否还具有其他功能。
HIV感染期间少突胶质细胞的脆弱性
少突胶质细胞负责形成髓鞘，而髓鞘则是保护神经元轴突的重要结构（Esiri等，1991）。虽然少突胶质细胞没有经典的HIV入侵受体CD4和CCR5，但它们的表面存在CXCR4共受体，这一事实引发了关于它们是否容易受到HIV感染的疑问（Jadhav和Nema，2021）。目前关于少突胶质细胞在HIV相关神经病理学中的作用尚未有定论，不过少突胶质细胞的功能障碍确实可能导致某些神经损伤。
胶质细胞介导的神经元损伤与突触退化
已有不少研究通过检测HIV相关受体的表达情况，来探究HIV感染神经元的可能性，这些受体包括CD4以及CXCR4和CCR5共受体（Bissel和Wiley，2004；Woodburn等，2022）。然而，关于神经元上是否存在CD4受体的问题一直存在争议，相关研究结果也相互矛盾，目前仅有有限的证据表明神经元细胞会直接被HIV感染（Bissel和Wiley，2004；Woodburn等，2022）。在Woodburn等人的研究中，具有巨噬细胞亲和性的HIV病毒……
四十年来抗逆转录病毒治疗的演变
自HIV被发现以来，抗逆转录病毒治疗经历了四十余年的发展，每一次技术进步都提升了HIV感染者的临床治疗效果，如图3所示（Menéndez-Arias和Delgado，2022）。最初的抗逆转录病毒治疗是采用齐多夫定单药治疗，但由于该药物毒性较大且容易产生耐药性，其应用受到了限制（Menéndez-Arias和Delgado，2022）。20世纪90年代初至中期，治疗方式从单药治疗逐步发展为双药联合治疗以及高效抗逆转录病毒治疗。
结论
尽管抗逆转录病毒治疗在实现持久性病毒抑制方面取得了显著成效，但HIV相关神经认知障碍依然是个重要问题。虽然严重的HIV相关痴呆的发病率已大幅下降，但较轻程度的神经认知功能障碍仍在大量接受治疗的患者中出现。越来越多的证据表明，在现代治疗环境下，HAND的发病并非仅仅由病毒复制失控引起，而是慢性神经免疫失调导致的。
作者贡献说明
George Chigozie Njoku： 文章撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、概念构思。Elizabeth Etafo： 文章撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、概念构思。Ukamaka Obiamaka Modebelu： 文章撰写与编辑、初稿撰写、概念构思。Reza Yarani： 文章撰写与编辑、结果验证。
资金支持
作者声明，在撰写本篇论文的过程中未获得任何资金、资助或其他形式的支持。
未引用参考文献
Abers等，2014；Eaton等，2018。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
George Chigozie Njoku|Elizabeth Etafo|Ukamaka Obiamaka Modebelu|Reza Yarani
