《PLOS Pathogens》：Development of a predictive model for meglumine antimoniate treatment failure in patients with cutaneous leishmaniasis: Aretrospective cohort study
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尽管皮肤利什曼病（cutaneous leishmaniasis, CL）的替代疗法可用，全身甲葡胺锑酸钠（meglumine antimoniate, MA）在许多流行区仍是一线治疗，但其使用伴随严重不良反应与治疗失败（treatment failure,
尽管皮肤利什曼病（cutaneous leishmaniasis, CL）的替代疗法可用，全身甲葡胺锑酸钠（meglumine antimoniate, MA）在许多流行区仍是一线治疗，但其使用伴随严重不良反应与治疗失败（treatment failure, TF）的高风险。本研究旨在识别全身MA治疗后TF的临床与社会人口学危险因素，以辅助治疗决策并改善临床结局。研究人员评估了2007至2024年间296例接受MA治疗的CL回顾性队列，通过临床相关性、生物合理性、逐步选择与最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, Lasso）回归筛选候选变量，建立多变量逻辑回归模型，并从区分度、校准与内部验证方面评价性能，结果以比值比（odds ratio, OR）、95%置信区间（confidence interval, CI）与p值报告。所有纳入患者均接受一线MA并完成至少6个月随访。TF的独立预测因素包括年龄、职业活动、皮损大小、数量与解剖部位、临床分型、区域淋巴结病及既往利什曼病史。最终模型整体性能中等，Hosmer-Lemeshow检验p=0.667，曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.691，Brier评分22.8，内部验证Harrell C=0.608。研究表明TF与社会人口学及临床变量相关，识别这些危险因素可支持临床决策并有助于优化治疗结局。
研究背景：皮肤利什曼病（cutaneous leishmaniasis, CL）由利什曼属（Leishmania）寄生虫经罗蛉（Lutzomyia）传播，在哥伦比亚等拉美地区是重要的公共卫生问题。全身甲葡胺锑酸钠（meglumine antimoniate, MA）作为一线治疗已逾70年，但伴随心脏、肾脏、肝脏与胰腺毒性等严重不良反应，且治疗失败（treatment failure, TF）风险高，拉美地区估计TF患病率约23.4%。既往研究提示年龄、皮损大小与数量、病程、虫种、地理区位、依从性、淋巴结病及既往病史等与TF相关；但聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）依赖的模型在基层难以推广。为此，研究人员在哥伦比亚麦德林安蒂奥基亚大学PECET中心开展回顾性队列研究，旨在利用常规可采集变量构建MA治疗失败预测模型，辅助风险分层与个体化治疗。
主要技术方法：研究基于2007至2024年PECET诊断为CL、接受MA（20 mg/kg/天，至多20天）且随访≥3月的患者，排除黏膜/内脏型与知情同意缺失者，最终纳入296例。变量筛选结合单变量逻辑回归、临床推理与Lasso回归；建模采用多变量二分类逻辑回归（比较5个候选模型），连续性预测因子通过样条回归检验线性，方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）评估共线性；缺失数据按随机缺失假设以链式方程多重插补（50次）处理。性能评价含Hosmer-Lemeshow检验、Nagelkerke R2、Akaike信息准则（Akaike information criterion, AIC）、受试者工作特征（receiver operator characteristics, ROC）曲线、Harrell C指数、校准曲线与Brier评分；内部验证采用1000次bootstrap重抽样，并据β系数×10取整构建风险评分与列线图（nomogram）。
研究结果：
引言部分指出MA疗效下降与基层PCR不可及的现实矛盾，明确研究目标是用易得变量开发预测工具。
材料与方法确认单中心回顾性队列设计、伦理审批与匿名化流程，定义TF为治疗后3月出现皮损增大≥50%、初期消退后进展或不完全再上皮化伴炎症。
结果部分显示1181例初筛排除885例后入组296例，TF发生率44.2%（131例），均值年龄26.2±12.2岁，男性86.8%，95.5%居农村。单变量中年龄（p=0.015）与病程（p=0.019）显著；Lasso（λ=0.0235）选出年龄、病程、职业、皮损数、局部淋巴结病。经5模型比较，选定Model 5含10变量：年龄、利什曼病既往史、病程（≤60天 vs >60天）、职业（高风险：军人/农工 vs 低风险）、居住地（城市/农村）、皮损类型（溃疡/混合/非溃疡）、解剖部位、皮损数（≤3 vs >3）、最大皮损面积（≤900 mm2 vs >900 mm2）；其中年龄（p=0.006，OR 0.968）与高风险职业（p=0.036，OR 1.927）达显著。Model 3校准/区分最优，最终模型AUC=0.691，Hosmer-Lemeshow p=0.667，Brier 22.8%；内部验证乐观校正后Harrell C由0.73降至0.61，校准斜率由1.0降至0.491。风险评分范围10.6–44.1（均30.4±6.21），评分代入逻辑回归OR=1.105（95%CI 1.06–1.15, p<0.001）；概率切点50%时敏感47.3%、特异72.7%、阳性预测值57.9%，切点<25%时阴性预测值85.2%。列线图整合10变量实现个体概率推算。
讨论部分解释年轻（儿童CD4? T细胞比例低、抗原暴露短、MA清除率高致血药浓度低）与高风险职业（媒介暴露强、卫生条件差）的生物学与社会学机制；病程长（OR 1.572, p=0.079）与下肢位（OR 2.547, p=0.092）呈临床相关趋势但未显著；提及>3处皮损伴大面积增加TF风险的生物学合理性。与秘鲁Valencia等PCR模型（AUC 0.93）比，本模型放弃虫种变量换取基层适用性，并纳入非溃疡/混合皮损拓宽外推性。局限性含回顾性偏倚、校正后C指数仅0.61、部分OR置信区间宽、样本以年轻男性军人为主致外推受限。
结论部分翻译：本研究描述了基于常规临床变量构建CL全身MA治疗失败预测模型的开发过程。在MA治疗失败率超40%情境下，事先识别高风险患者至关重要。尽管模型性能中等，仍处早期阶段应谨慎解释；在常规实践前需独立人群与外部验证。然而，因模型依赖标准问诊查体即可获得的变量、无需专门诊断检测，可作为未来研究初步框架；若获验证，此类风险分层策略有望改善决策、减少不必要药物毒性暴露并优化哥伦比亚及其他流行区医疗资源分配。
论文发表于《PLOS Neglected Tropical Diseases》（原文期刊号为journal.pntd.0014606，即PLOS NTD，而非《PLOS Pathogens》）。
