量化疫苗接种对瑞典百日咳动态的影响

《PLOS Computational Biology》：Quantifying the impact of vaccination on pertussis dynamics in Sweden

　　

过去几十年，包括瑞典在内的一些高疫苗覆盖率国家，百日咳病例报告数量出现了反弹。研究人员对反弹的根本原因进行了大量科学争论。为了仲裁瑞典百日咳反弹的潜在驱动因素，研究人员构建了一个机制性传播模型，并通过似然最大化将其拟合到按年龄结构的时间序列病例报告数据中。根据该模型，研究人员发现数据的最佳解释是低基本再生数（basic reproductive number, R₀）、不完全（泄漏性）DTaP衍生免疫、老年个体感染报告概率显著降低以及疫苗衍生免疫的衰减。此外，研究人员的模型将2014年后的反弹解释为两个因素的组合：第一，一种称为蜜月效应（honeymoon effect）的动态瞬态现象，即在平均人群易感性快速下降后，传播出现反弹；第二，自2014年起感染报告概率的增加，这可能是由于使用了新的实验室检测方法。此外，研究人员利用拟合的传播模型重建了疫苗接种的间接保护效应。结果表明，免疫接种可预防约50%的潜在感染，这些感染发生在年龄过小无法接种疫苗的个体中。然而，研究人员的统计推断表明，由于疫苗泄漏性和免疫衰减的共同作用，使用无细胞疫苗进行常规免疫无法实现百日咳消除。

**研究背景与问题**
百日咳（pertussis）是由百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）引起的传染病，对婴幼儿尤其致命。尽管疫苗能有效预防重症，但高疫苗覆盖率国家（如瑞典）近年来仍出现病例反弹，这一现象引发了科学界对驱动因素的争论。主要假说包括：疫苗诱导免疫的短暂性（免疫力随时间衰减）、疫苗保护不完全（泄漏性，允许突破性感染）、以及监测改善（如PCR检测）导致病例报告增加。瑞典于1997年引入无细胞百日咳疫苗（DTaP），覆盖率超过97%，但2014年后10岁以上人群发病率显著上升。为厘清上述机制的作用，研究人员开展了数学建模研究，以解释瑞典百日咳动态并评估疫苗效果。

**研究内容与结论**
研究人员利用瑞典1997–2020年的实验室确诊百日咳年龄分层数据，构建了年龄结构随机传播模型，通过似然最大化拟合数据。结果表明：低基本再生数（R₀=2.43）、不完全（泄漏性）DTaP免疫（疫苗保护参数ε=0.61）、老年人感染报告概率极低（<0.1%）、以及疫苗免疫衰减（平均持续约45年）共同解释了观察到的模式。2014年后的反弹可归因于蜜月效应（接种后传播暂时下降后的反弹）和报告概率增加（约翻倍，推测与PCR检测普及有关）。尽管疫苗提供了间接保护，使未接种婴幼儿感染减少约50%，但统计推断表明，由于疫苗泄漏性和免疫衰减，现有无细胞疫苗无法实现百日咳消除。论文发表在《PLOS Computational Biology》。

**主要关键技术方法**
研究人员使用了年龄结构随机传播模型（离散时间马尔可夫链，SEIRV结构），纳入年龄分层接触矩阵（基于POLYMOD调查和瑞典人口统计调整）和疫苗覆盖率数据。模型参数通过粒子滤波（particle filtering）进行似然计算，并用Nelder-Mead算法最大化似然函数，不确定性通过剖面似然（profile likelihood）和似然比检验量化。数据来源：瑞典公共卫生局（1997–2020年每月年龄分层确诊病例）和瑞典官方统计局（出生率等人口数据）。

**研究结果**
- **百日咳发病率数据**：1996–2021年数据显示，DTaP接种后婴幼儿发病率下降，但2000年代初1–10岁儿童发病率高，随后转为10岁以上人群占主导，2014年起10+年龄组发病率显著上升，确诊病例平均年龄从6岁升至30岁。
- **模型拟合**：通过似然推断，估计R₀=2.43（95% CI 1.98–2.52），疫苗保护参数ε=0.61（95% CI 0.58–0.63），10岁以上报告概率极低（0.0091），DTaP免疫平均持续约45年，突破性感染报告概率仅为未接种者的约1/30，2014年后报告概率增加2.19倍。
- **模型充分性**：模拟轨迹显示，模型能捕捉[1,5)和[5,10)年龄组病例的快速下降，以及10+年龄组2014年后的反弹（取决于随机实现与报告概率增加的时间重合）。
- **重建人群易感性分布**：模拟显示，接种后婴幼儿易感性迅速下降，但疫苗泄漏性导致易感性主要由保护不完全引起；Tdap加强针（2016年引入）对14–15岁人群易感性有轻微影响；未接种新生儿因低R₀而多数未感染直至接种年龄。
- **突破性感染与免疫初始感染比较**：接种后免疫初始感染急剧下降，但突破性感染随年龄增长上升；2005年后的反弹可能是蜜月效应结束的体现，预测到2050年10+年龄组总感染将接近接种前水平，但其他年龄组仍显著降低。
- **评估未接种新生儿的间接保护**：拟合模型显示，未接种婴幼儿感染低于接种前均值，间接保护避免了约50%的潜在感染。
- **量化总体疫苗影响**：疫苗影响（vaccine impact, VI）定义为0.28，远低于根除所需阈值，确认现有无细胞疫苗无法实现根除。

**讨论与结论**
讨论部分指出，瑞典百日咳动态由低R₀、泄漏性免疫、免疫衰减和报告概率变化共同驱动。蜜月效应和2014年后报告概率增加解释了近期反弹。尽管疫苗无法实现根除，但提供了显著的间接保护，使未接种婴幼儿感染减半。研究局限性包括：无法可靠估计Tdap免疫持续时间（因数据期短）、疫苗保护参数剖面似然噪声较大、未考虑COVID-19大流行的影响。研究结论翻译如下：研究人员的模型表明，免疫接种成功为年龄过小无法接种的婴幼儿提供了间接保护；然而，与先前研究一致，统计推断证明，由于疫苗泄漏性和免疫衰减的共同作用，使用无细胞疫苗进行常规免疫无法实现百日咳消除。未来研究方向包括利用严格拟合数据的传播模型识别合适的年龄特异性加强策略。