Nature头条：修复受损的DNA能延长寿命吗？

《nature》：Could mending damaged DNA prolong life?

受到长寿动物和百岁老人的启发，研究人员正在寻找增强DNA修复和延长健康寿命的方法。

　　

你的DNA不断受到攻击。紫外线、环境毒素、在日常代谢过程中产生的反应性分子以及许多其他干扰物，都扰乱了维持生命运转的指令。谢天谢地，维修人员已经做好了准备。

一个典型的细胞每天可以产生多达10万个病变。哥本哈根大学的转化型老年科学家Morten Scheibye-Knudsen说，绝大多数都得到了修复。我们有非常、非常高效的维修服务。

出于几个原因，这是一件好事。首先，未修复或修复不良的损伤会引起突变，从而导致癌症。其次，DNA损伤似乎是衰老的主要驱动因素之一。

研究人员正在收集证据，证明这种类型的损伤是许多衰老特征的基础，包括慢性炎症、代谢功能障碍和蛋白质折叠问题。这种损伤会触发细胞警钟，从而促进炎症，迫使细胞进入一种“不死”状态，即衰老，甚至杀死细胞。这些反应有助于身体的生长和茁壮成长，但随着年龄的增长，它们变得越来越成问题。随着时间的推移，被围困的细胞的积累与许多与年龄有关的疾病有关，包括心血管疾病、骨质疏松症和阿尔茨海默病。

这就提出了一个问题：如果DNA损伤是衰老的根源，那么促进DNA修复能减缓这一过程，让人们保持更长的健康时间吗？研究DNA修复的研究人员说，这第一次看起来像是一种很有前途的方法。

他们新的乐观情绪来自于对寿命相对较长的物种的研究，比如露脊鲸和裸鼹鼠，以及对人类百岁老人基因的研究。这些研究表明，存在着各种各样的分子维护工作者，这些分子维护工作者可以使人健康长寿。2023年发现的一个“修复主调节器”也表明，这些修复系统可以在统一的情况下得到加强。

与此同时，在生物技术公司、健康影响者和监管老龄化人口的政府的推动下，人们对长寿的兴趣日益浓厚。

“如果你能减少DNA损伤，你可能会对衰老过程产生巨大影响，”去年在明尼阿波利斯的明尼苏达大学成立的基因组完整性和衰老研究中心主任保罗·罗宾斯（Paul Robbins）说。我们可以做一些小把戏。但这并不简单。

令人印象深刻的工具包

尽管有这么大的工作，DNA是非常脆弱的。如果不进行修复，它的许多断裂、扭结、失去的碱基和交联会在物理上阻碍制造蛋白质或形成新细胞所必需的过程。这意味着以DNA为蓝本的生命，维持是必不可少的。

“DNA损伤一直是生命起源的根本问题，”德国科隆大学（University of Cologne）的老年科学家Björn Schumacher说。

细胞有一个古老而多样的工具箱。有六个主要的dna修复系统，一些较小的，可能还有一些尚未被发现，Schumacher说。不同的系统对不同形式的损害作出反应。如果一个单一的DNA碱基，如鸟嘌呤，被氧化，一个氧原子被添加到它的结构中，那么一个被称为碱基切除修复的过程可以进行修复。这将一次移除和替换一个碱基。相比之下，核苷酸切除修复可以一次移除一条单链上的几十个核苷酸，这种修复通常由紫外线损伤触发。

修复系统往往需要几个步骤。它们调用许多蛋白质并相互重叠，如果另一个系统不活跃，一个系统就会跳入其中。有些人比其他人更马虎，在进行修复时容易引入错误。例如，修复跨越DNA双螺旋双链的断裂的一种方法是同源重组。这种方法使用完整的DNA链作为模板，通常是准确的。然而，非同源末端连接是另一种修复双链断裂的方法，它不需要模板，而是通过将断裂的末端融合在一起来完成更草率的工作。这有时会引入可能导致癌症驱动突变的错误，但有小突变风险的修复总比根本没有修复好。

许多基因参与这些修复系统；一些研究人员认为，10%的基因组在基因组维护中起作用。Schumacher说，在寻找增强修复能力的方法时，这种复杂性一直是一个限制因素。当研究人员试图通过打开一个修复系统或过度表达一种修复酶来直接增强修复时，效果往往有限，或者更糟的是，它使整个过程失去了平衡。

纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的分子遗传学家Agnel Sfeir研究癌症背景下的DNA修复，他说，最大的挑战之一是修复途径太多了。她说：“目前，我们还不知道哪一种DNA修复可以增强，或者应该增强。”

动物的灵感

动物王国或许能提供一些线索。科学家们正在研究寿命较长、相对没有癌症的物种，包括裸鼹鼠、格陵兰鲨、大象、蝙蝠和龙虾。

在她最近的一个项目中，纽约罗切斯特大学的生物学家Vera Gorbunova和她的团队选择了弓头鲸。这些海洋哺乳动物体重超过8万公斤，全年在寒冷的北极水域滑行和潜水。尽管鲸鱼可以活200多年，而且生长和分裂的细胞数量是人类的1000倍，但癌症很少潜入。

在去年发表的一项研究中，Gorbunova和她的同事们寻找弓头鲸对癌症有抵抗力的原因。他们认为他们可能会发现有助于抑制和杀死癌症的额外基因拷贝。但相反，他们发现鲸鱼细胞有非常精确的双链断裂修复。鲸鱼不需要杀死细胞；它们只是不让细胞发生突变，Gorbunova说。

一种被称为CIRBP（冷诱导rna结合蛋白）的蛋白质帮助细胞在与寒冷相关的压力中存活下来，似乎在其中发挥了作用。当在人类细胞中表达时，鲸鱼蛋白增加了两种双链断裂修复。

这一发现与2019年的一项研究相吻合，在这项研究中，Gorbunova和她的同事研究了18种寿命不同的啮齿动物。他们发现，最长寿命与皮肤和肺细胞双链断裂修复的准确性和效率之间存在密切联系。这种优越的修复在很大程度上可以用一种叫做sirtuins的酶家族成员来解释，这种酶在衰老、新陈代谢和基因组稳定中发挥作用。SIRT6的过度表达已经与小鼠寿命延长有关。在2019年的研究中，研究小组确定了海狸和小鼠版本的SIRT6之间不同的五种氨基酸，似乎使海狸版本的SIRT6更有效。海狸在野外能活10 - 12年，而老鼠通常最多只能活几年。

纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家Jan Vijg说，基因研究表明，一些百岁老人可能也携带了这种基因的一种高级变体。Vijg共同领导了一个多团队的努力，以确定百岁老人的重要基因和途径，验证它们并开发针对它们的药物。

该团队已经确定了一组称为岩藻聚糖的化合物，这种化合物天然存在于褐藻中，可以激活SIRT6蛋白，作为潜在的治疗药物。Robbins、Gorbunova等人的研究表明，在小鼠饮食中添加岩藻多糖可以改善动物的DNA修复能力，减少衰老，延长健康寿命和寿命。

临床老年科学家、新加坡国立大学健康长寿研究院院长安德里亚·迈尔（Andrea Maier）目前正在领导一项研究，给50至80岁的男性服用岩藻多糖。这项研究着眼于衰老和临床结果的细胞标记，尽可能直接地测量岩藻蛋白如何影响生物学。

DNA修复的来龙去脉不仅因生物而异；它们也因细胞而异。精子和卵细胞似乎比其他类型的细胞积累的DNA损伤要少得多；DNA修复在能量上是昂贵的，所以在必须将遗传信息传递给后代的细胞中，它将被优先考虑是有道理的。“我们的生殖细胞在某种意义上是不朽的，”Schumacher说。

他和他的同事们已经确定了这种不朽的可能关键。2023年，研究小组在蛔虫的实验中报告说，一种已知在细胞增殖中起作用的蛋白质复合物抑制了非生殖细胞或体细胞中的许多dna修复基因。这种“梦”复合物在不同物种中都有发现。当研究小组在患有过早衰老综合症的小鼠模型中关闭它时，小鼠的DNA损伤更少。在人类细胞中关闭它可以促进dna修复基因的表达。

在这项研究中，Schumacher团队通过抑制一种帮助构建DREAM复合物的酶来抑制它。这种被称为DYRK1A的酶已经是一个潜在的药物靶点：它在唐氏综合症患者体内过度表达，与认知障碍和与唐氏综合症相关的神经变性有关。

Schumacher认为DREAM是这个领域的游戏规则改变者，因为它似乎是修复的主要调节器，影响着许多系统。“这是第一次，我们可以真正提高整体修复能力，”他说。

Robbins同意这一发现是令人兴奋的，称这项研究是“美丽的工作”。但他说，还有很多研究要做，以确定是否可以针对这种复合物，以及如何最好地做到这一点。