《NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS》：Diffusion MRI of gray matter microstructural profiles in healthy aging
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•扩散磁共振成像（diffusion MRI）表征的灰质微结构特征。•健康衰老中皮层、海马体（hippocampus）和深部灰质（deep gray matter）的微结构改变。•灰质微结构有助于解释认知老化（cognitive aging），主要涉及学习与记
•扩散磁共振成像（diffusion MRI）表征的灰质微结构特征。•健康衰老中皮层、海马体（hippocampus）和深部灰质（deep gray matter）的微结构改变。•灰质微结构有助于解释认知老化（cognitive aging），主要涉及学习与记忆（learning and memory）。•身体活动（physical activity）、睡眠健康（sleep health）和遗传因素（genetics）影响微结构特征。•未来研究需要对其他认知域（cognitive domains）并采用纵向设计（longitudinal designs）。
**1. Introduction**
研究人员和临床医生日益渴望临床可行的神经影像学方法，能够检测与年龄相关的认知衰退中神经生物学特性的细微变化，即使在无认知障碍或痴呆的健康老年人中。扩散加权成像（DWI）是一种有前景的磁共振成像（MRI）采集技术，可在广泛可用的临床3 T MRI扫描仪上实现。该方法通过评估受限神经结构中分子水的扩散（jitter），为研究健康神经认知衰老过程中全脑微结构特性的改变提供了有价值的研究见解。
**2. Description of literature search**
研究人员在PubMed数据库中进行文献检索，手动筛选，无自动工具。纳入标准包括：报道60岁及以上认知健康人类成人参与者的原始数据，使用扩散MRI评估灰质微结构；排除临床患者、离体脑组织或动物模型研究。最终纳入41篇记录，其中近83%发表于2017年之后，最常用模型为神经突方向密度与分散指数（NODDI），其次为扩散张量成像（DTI）等。
**3. Characterizing age-related differences in gray matter microstructure**
**3.1. Cortical gray matter microstructure**
对皮层灰质微结构的研究（n=20）显示，标准DTI参数（如平均扩散系数（MD））在健康衰老中通常表现为扩散速率增加，但早期研究敏感性有限。更先进的NODDI模型一致发现年龄相关的自由扩散（FISO）增加，而受限扩散（FICVF）和方向分散指数（ODI）的结果不一致，可能受样本组成和健康定义影响。区域变异显著，例如额顶叶区域效应大于枕叶。此外，其他模型如限制谱成像（RSI）、胞体与神经突密度成像（SANDI）和平均表观传播子（MAP-MRI）也报告了类似模式，如MAP-MRI中零位移概率降低。
**3.2. Hippocampal gray matter microstructure**
海马体是研究重点（n=14），主要采用NODDI模型，发现年龄相关的自由扩散、受限扩散和方向分散增加。其中方向分散指数在海马体中的年龄组差异最大或唯一显著。亚区分析显示，方向分散增加在所有亚区一致，而受限扩散在齿状回（DG）/CA3和CA1亚区纵向下降。其他模型如DTI报告各向异性分数（FA）降低和MD增加，RSI和SANDI也观察到类似模式。
**3.3. Age-related differences in subcortical microstructure**
皮层下灰质区域（如尾状核、壳核、苍白球、丘脑、伏隔核、杏仁核）的研究（n=14）显示，年龄差异独立于铁含量。DTI研究通常报告尾状核和壳核扩散增加，而丘脑结果不一致。NODDI研究表明，与年轻人相比，健康老年人在尾状核、壳核、苍白球、丘脑和伏隔核中受限扩散和自由扩散增加，而方向分散在尾状核和壳核中降低，在伏隔核中增加。其他模型如SANDI和MAP-MRI也报告了区域特异性变异。
**3.4. Interim summary**
现有研究很少在相同样本中比较多种模型，但一致发现自由扩散在皮层和方向分散在海马体中的年龄效应最大。未来需研究最老老年人（85岁以上）并进行纵向设计。
**4. Associations between gray matter microstructure and cognitive performance**
**4.1. Learning and memory**
学习与记忆是主要关注的认知领域（n=13），尤其是海马体（n=8）。更好的海马体微结构（如较低MD和自由扩散）与更高的情景记忆能力相关，而方向分散与记忆的关系不一致。皮层区域也发现类似关联，但受限扩散与记忆呈正相关。MAP-MRI研究显示，更好的记忆与非高斯性（NG）和传播子各向异性（PA）降低相关。
**4.2. Executive functions, visuospatial ability, and fluid cognition**
执行功能、视空间能力和流体认知（n=10）的研究均发现皮层区域显著关联。例如，皮层MD越高，执行功能、视空间能力得分越低。NODDI研究表明，皮层受限扩散越高，空间工作记忆和执行功能表现越好，而方向分散结果混合。MAP-MRI参数显示，更好的执行功能与非高斯性和传播子各向异性降低相关。
**4.3. Interim summary**
目前研究主要聚焦于学习与记忆，缺乏对加工速度等其他认知领域的关注。未来可结合扩散决策模型，并利用SANDI提高生物学特异性。
**5. Factors that influence gray matter microstructure in healthy aging**
**5.1. The role of biological sex**
三项研究直接评估性别差异，结果不一致。早期DTI未见显著性别差异，但一项RSI研究发现女性皮层微结构年龄效应更强更广泛。
**5.2. Alzheimer’s disease-related factors**
灰质微结构具有遗传性，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因与内嗅皮层受限扩散降低相关，且存在性别交互。淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau病理与微结构改变相关，Aβ与FA增加、MD降低，而tau则相反。
**5.3. Health- and medical-related factors**
免疫系统功能障碍（如胶质纤维酸性蛋白升高）与皮层方向分散降低相关；血脑屏障通透性增加与自由扩散增加相关；心血管健康负担与自由水增加相关。哮喘、自闭症等疾病也影响微结构。
**5.4. Lifestyle factors**
身体活动是最常研究的因素。12周步行干预增加左脑岛MD，30分钟中等强度骑行降低海马体DG/CA3亚区受限扩散。更好的睡眠健康（如慢波睡眠时间）与皮层和皮层下更高受限扩散和更低MD相关。一项临床试验发现，草药补充剂Bacopa monnieri影响皮层和皮层下扩散指标。
**5.5. Interim summary**
身体活动和睡眠健康可能减轻衰老对微结构的影响，尤其对MD和受限扩散。未来需研究其他可改变因素（如环境暴露），并联合正电子发射断层扫描（PET）以明确机制。
**6. Methodological considerations**
**6.1. Spatial resolution**
高空间分辨率DWI可更敏感地检测年龄相关的皮层微结构变化，且高分辨率数据衍生指标能介导年龄相关认知衰退。
**6.2. Mechanistic specificity**
DTI扩散指标对年龄差异敏感，但机制特异性有限。联合PET、组织学验证或生物标志物可提高可解释性。灰质微结构变化独立于灰质体积或皮层厚度，可能捕捉早期组织改变。
**6.3. Histological validation**
NODDI和MAP-MRI在区分皮层内细胞构筑方面存在挑战，但离体工作显示扩散峰度成像（DKI）和MAP-MRI参数能准确反映髓鞘密度空间变异。需更多组织学验证。
**6.4. Model assumptions**
NODDI假设灰质神经突水扩散沿不可渗透的棒状结构，此假设在灰质中不如白质合理。SANDI增加了胞体模型，但需高梯度数据。NODDI可能高估自由扩散分数，部分研究通过阈值处理解决。默认参数可能更适用于白质，未来需统一参数。
**6.5. Choice of preprocessing and analytic parameters**
数据驱动线性校正因子可提高MD可靠性。NODDI参数中，受限扩散和方向分散变异较小，而自由扩散变异较大。不同采集参数和分析流程的影响需系统综述。
**7. Conclusions**
多数研究使用NODDI，因其临床可行。不同模型一致显示额顶叶区域年龄效应强于枕叶，自由扩散指标最一致。方向分散变异较大。学习与记忆是主要关注的认知领域，缺乏纵向研究。身体活动和睡眠健康具有保护作用，而阿尔茨海默病病理有害。未来需考虑环境、饮食等因素，并解决方法学问题。
