《Frontiers in Neurology》：Efficacy of intermittent theta-burst stimulation for substance use disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized sham-controlled trials
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目的：评估间歇性theta爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）对物质使用障碍（substance use disorders, SUDs）的疗效，以渴求降低为主要结局，戒断为次要结局，并检验治疗效果是
目的：评估间歇性theta爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）对物质使用障碍（substance use disorders, SUDs）的疗效，以渴求降低为主要结局，戒断为次要结局，并检验治疗效果是否存在物质类型差异。方法：检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science及PEDro数据库自建库至2026年3月17日收录的针对SUDs患者前额叶iTBS的随机假刺激对照试验。计算渴求结局的标准化均差（standardized mean difference, SMD）及戒断结局的比值比（odds ratio, OR），根据情况采用随机效应模型、物质特异性亚组分析及留一法敏感性分析。结果：共纳入9项随机假刺激对照试验，涉及556例受试者。8项试验（n=512）提供了连续渴求数据，与假刺激相比，活性iTBS可降低渴求（SMD=-0.65，95%CI：-1.08～-0.21，p=0.003），但异质性较高（I2=81%）。亚组分析显示，甲基苯丙胺使用障碍的效应量更大（5项试验，n=311；SMD=-1.03，95%CI：-1.29～-0.77，I2=11%），尼古丁使用障碍未检测到显著效应（3项试验，n=201；SMD=0.01，95%CI：-0.28～0.30，I2=3%）。3项涉及尼古丁或酒精使用障碍的试验提供了戒断数据，合并估计值支持活性iTBS（OR=2.19，95%CI：1.09～4.39），但证据基础有限且随访时间短。结论：现有证据表明前额叶iTBS可能降低甲基苯丙胺使用障碍患者的渴求，但总体证据具有物质特异性，不能推广至所有SUDs。未发现iTBS对尼古丁渴求存在获益。初步观察到的戒断相关发现需在样本量更大、随访时间更长的研究中验证，方可得出关于持续戒断或复吸预防的结论。系统评价注册：PROSPERO，CRD420261363708。
1 引言
物质使用障碍是一类慢性复发性疾病，给健康与社会带来沉重负担。其发生发展涉及中脑皮质边缘系统与执行控制网络的适应性神经可塑性异常，包括前额叶对奖赏相关及线索反应过程的调控受损。尽管药物与行为干预对部分患者有效，但复吸率居高不下，尤其是兴奋剂使用障碍的治疗选择十分有限。这些局限性推动了针对调控渴求与抑制控制的神经回路的干预研究。非侵入性脑刺激已成为SUDs的潜在辅助治疗手段，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）可改变皮层兴奋性并影响功能连接的奖赏网络。常规高频前额叶rTMS是成瘾领域研究最多的兴奋性磁刺激方案，显示出降低渴求的潜力，但标准方案通常需较长单次治疗时间、多次门诊就诊及大量临床资源，且治疗效果因物质类型与方案而异。间歇性theta爆发刺激是一种模式化rTMS，以theta频率发放脉冲簇，可诱导类似长时程增强的皮层兴奋性易化效应。与常规高频rTMS相比，标准iTBS可在极短时间内完成刺激，有望提高临床人群的治疗可行性、诊疗效率与依从性。但更高的操作效率并不等同于在不同SUDs中具有等效或更广的疗效，因此iTBS的治疗效果需独立于常规高频rTMS方案进行评估。本综述聚焦前额叶皮层，因其参与抑制控制、显著性加工、决策及物质相关线索的调控，也是成瘾领域随机iTBS试验的主要皮层靶点。然而，甲基苯丙胺、尼古丁与酒精使用障碍的神经生物学机制并不完全一致，受体系统、线索加工、习惯性行为及网络功能障碍的差异可能影响治疗反应，因此跨物质的合并估计可能掩盖具有临床意义的变异。既往综述常将iTBS与常规rTMS、深部TMS或其他神经调控技术合并分析，限制了针对iTBS的特异性结论。此外，近期发表的随机试验进一步扩充了现有证据。当前证据基础中，仅甲基苯丙胺与尼古丁拥有足够可比的连续渴求数据用于亚组合并，一项酒精使用障碍试验仅纳入次要戒断分析。基于此，本系统评价与Meta分析的首要目的是明确活性前额叶iTBS是否较假刺激更有效降低SUDs患者的渴求；次要目的包括评估戒断结局、比较甲基苯丙胺与尼古丁使用障碍的渴求效应差异、检验合并估计值的稳健性及识别对未来物质特异性神经调控试验的相关局限。
2 方法
2.1 方案与注册
本综述遵循《系统评价与Meta分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020声明撰写，最终数据库检索于2026年3月17日完成。研究方案于2026年4月8日在PROSPERO注册（CRD420261363708），注册时综述已启动但尚未提交初稿，未前瞻性记录各内部筛选、提取与合成步骤的具体日期，故注册性质为非前瞻性。由于研究使用已发表研究的汇总数据且不涉及人类受试者直接参与，无需伦理审批。
2.2 检索策略
检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science与PEDro，时间跨度为建库至2026年3月17日。检索词结合受控词汇与自由词，涵盖iTBS或间歇性theta爆发刺激相关术语、物质使用障碍与成瘾相关术语（包括甲基苯丙胺、尼古丁、烟草、吸烟、酒精、可卡因、阿片类、大麻等）及随机、假刺激、安慰剂、对照试验相关概念。纳入标准不限于检索词中列出的特定物质，同时手动筛查相关综述与合格研究的参考文献列表。检索限定为同行评审英文文献，完整的数据库检索策略详见附录1。
2.3 研究筛选
将检索到的记录导入EndNote X9去重后，由两名研究者独立筛选标题与摘要，随后对潜在合格的文献进行全文评估，分歧通过第三位研究者讨论解决。纳入标准为：采用随机假刺激对照设计；纳入人群为经正式诊断的SUDs患者，不限制单一物质类型；活性iTBS作用于前额叶靶点；报告可提取的渴求或戒断数据。限定前额叶靶点的目的是减少靶点相关的临床异质性，且前额叶回路在成瘾的执行控制与线索调控中起核心作用。排除非随机或开放标签设计、组间辅助干预不均衡及无法提供定量合成所需数据的研究。仅当至少两项研究报告可比结局数据时开展物质特异性亚组分析，该标准适用于甲基苯丙胺与尼古丁渴求，酒精试验仅纳入戒断分析。
2.4 数据提取与管理
两名研究者使用标准化表格独立提取数据，提取变量包括作者与年份、国家、样本量、物质类型、受试者特征、活性与假刺激操作流程、皮层靶点、刺激强度、脉冲总数、治疗方案、随访时长、结局指标及主要发现，第三名研究者核对所有条目与源文献的一致性。若变化值标准差缺失，采用相关系数0.5进行估算。纳入试验的特征总结见表1。表1呈现了纳入的随机假刺激对照试验的基本特征，包括物质类型、样本量、受试者年龄、活性与假刺激流程、皮层靶点及iTBS参数、结局指标、评估安排及主要发现，数值以均数±标准差表示。E/C分别代表Meta分析中纳入的活性iTBS组与假刺激组。Mikellides等研究中两个活性组在Meta分析中进行了合并，合并年龄为基于报道的分组水平数据计算得出。缩写包括：A/P，活性/安慰剂；aiTBS，加速间歇性theta爆发刺激；aMT，活性运动阈值；CBT，认知行为疗法；CO，一氧化碳；DLPFC，背外侧前额叶皮层；EEG，脑电图；fMRI，功能磁共振成像；IPL，顶下小叶；L-DLPFC，左侧背外侧前额叶皮层；mPFC，内侧前额叶皮层；MT，运动阈值；R-DLPFC，右侧背外侧前额叶皮层；RMT，静息运动阈值。
2.5 质量评价
由两名研究者独立采用Review Manager 5.4中集成的原始Cochrane偏倚风险工具进行偏倚风险评估。该工具为预设提取框架时已确定并在所有纳入试验分析前统一应用。研究人员承认RoB 2是当前随机试验的推荐工具，但在缺乏试验方案与预设统计分析计划的条件下回溯转换为RoB 2可能引入额外的判断偏倚。为保证一致性与透明度，报告原始工具的领域层面判断结果，并在解读证据时明确考虑分配隐藏不清与选择性报告的问题。
2.6 数据分析
定量分析在Review Manager 5.4中完成。连续型渴求结局计算标准化均差及95%置信区间；二分类戒断结局计算比值比及95%置信区间。采用Cochran Q检验与I2统计量评估异质性。鉴于预期不同物质与方案间存在临床与方法学异质性，渴求分析采用随机效应模型；戒断分析仅纳入3项研究且未检测到统计学异质性，故采用固定效应模型。当至少两项可比试验可用时开展物质特异性亚组分析。通过序贯剔除单项研究检验渴求估计值的稳健性。由于每项分析的纳入研究不足10项，未进行漏斗图与Egger检验，在讨论与局限性部分定性考虑发表偏倚，重点关注证据基础薄弱及甲基苯丙胺试验中阳性结果占主导的情况。统计学显著性定义为双侧p<0.05。
3 结果
3.1 检索结果
数据库检索共获得295条记录，去除126篇重复文献后，对169篇文献进行标题与摘要筛选，排除149篇因设计不符、出版物类型不当或主题不相关。获取20篇文献的全文进行筛选，其中6篇因干预不符合预设iTBS标准被排除，剩余14篇进行合格性评估，5篇因结局数据不可提取被排除，最终纳入9项随机假刺激对照试验进行定性合成。8项试验提供渴求数据，3项提供戒断数据。筛选流程见图1，为PRISMA 2020流程图，展示研究识别、筛选、合格性评估及纳入的全过程。
3.2 研究特征
纳入的9项试验发表于2014至2025年，共纳入556例受试者。8项涉及512例受试者的试验纳入渴求Meta分析，另1项酒精使用障碍试验纳入戒断分析。5项试验针对甲基苯丙胺使用障碍（n=311），3项针对尼古丁使用障碍（n=201），1项针对酒精使用障碍（n=44）。5项研究在中国开展，2项在美国，德国与塞浦路斯各1项。7项试验靶向左侧背外侧前额叶皮层，1项靶向右侧背外侧前额叶皮层，1项靶向内侧前额叶皮层。表1详细列出了各项研究的样本特征、活性与假刺激流程、刺激参数、结局指标、随访时间及主要发现。
3.3 偏倚风险
偏倚风险评估结果见图2A与图2B。所有9项研究均报告了随机分配，序列生成的偏倚风险低。仅1项试验充分描述了分配隐藏，其余研究因报告不充分被判定为分配隐藏风险不明确。8项试验报告了受试者与研究人员的盲法，1项研究被判定为实施偏倚高风险。所有试验的检测偏倚与 attrition偏倚风险低。由于多数研究未提供方案或详细的预设分析计划，选择性报告与其他偏倚常被评定为风险不明确。
3.4 渴求的定量合成
3.4.1 总体效应
8项涉及512例受试者的研究提供了连续渴求数据，活性iTBS组的渴求评分低于假刺激组（SMD=-0.65，95%CI：-1.08～-0.21，Z=2.93，p=0.003），见图3森林图。统计学异质性显著（I2=81%，p<0.00001），提示总体估计需谨慎解读。序贯剔除单项研究未实质性改变合并估计的方向与统计学显著性。
3.4.2 按物质类型的亚组分析
因甲基苯丙胺与尼古丁是唯一拥有至少两项可比连续渴求结局试验的物质类别，故开展亚组分析，结果见图4森林图。甲基苯丙胺使用障碍亚组纳入5项研究共311例受试者，活性iTBS较假刺激显著降低渴求（SMD=-1.03，95%CI：-1.29～-0.77，p<0.00001），组内异质性低（I2=11%，p=0.34）。尼古丁使用障碍亚组纳入3项研究共201例受试者，活性与假刺激iTBS的渴求无显著差异（SMD=0.01，95%CI：-0.28～0.30，p=0.94），异质性低（I2=3%）。亚组差异检验具有统计学意义（p<0.00001，I2=96.3%），表明两亚组的合并估计值存在差异，但该差异不能完全归因于物质类型本身，因为试验在刺激靶点、治疗方案、样本特征及结局测量等方面也存在差异。
3.5 戒断结局
3项针对尼古丁或酒精使用障碍的试验评估了二分类戒断结局，结果显示活性iTBS的戒断 odds高于假刺激（OR=2.19，95%CI：1.09～4.39，Z=2.21，p=0.03），见图5森林图，未观察到统计学异质性（I2=0%，p=0.83）。由于该分析仅纳入3项小样本试验、合并了不同物质类型且随访时间短，结果应视为初步发现，不能作为持续复吸预防的证据。
4 讨论
本Meta分析纳入9项随机假刺激对照试验，共556例受试者。8项试验提供渴求数据，合并估计值支持活性iTBS，但异质性较高。总体效应主要由甲基苯丙胺亚组驱动，该亚组效应量更大且异质性低；而尼古丁渴求未检测到降低效应。3项尼古丁或酒精试验的戒断数据合并得到统计学显著的OR，但有限的证据基础与短随访期无法支持关于持续戒断的确定性结论。
4.1 渴求结局与物质特异性变异
甲基苯丙胺亚组显示出最明确的获益证据，这与该疾病中报道的前额叶-纹状体功能障碍、多巴胺能失调、抑制控制受损、皮层与网络结构改变及计划缺陷相一致。背外侧前额叶皮层的兴奋性刺激可能通过改变皮层兴奋性及相关前额叶-纹状体网络的连接发挥效应，初步证据还提示其对执行功能与工作记忆的影响。但需注意，纳入试验直接测量的是临床渴求而非神经机制，机制解释仅为生物学合理的假说，而非已证实的合并效应的中介因素。尼古丁渴求的零效应不应被解读为iTBS对烟草使用障碍无效的确定性证据。尼古丁依赖涉及前额叶、岛叶、显著性网络及内感受系统的广泛网络，纳入的尼古丁试验在靶点选择、假刺激技术、治疗强度及同期行为支持方面存在差异，加之试验数量少，可能限制了治疗效应的检测能力。评估iTBS的增量临床价值时，已确立的药物戒烟治疗仍是重要的参照标准。显著的亚组差异提示不应假设iTBS在所有SUDs中具有一致效应，这可能反映真实的物质相关差异，也可能源于研究间基线严重程度、使用时长、刺激剂量、皮层靶点、渴求量表及研究质量的差异。未来试验应采用标准化的结局定义、充分的分配隐藏、可信的假刺激流程及前瞻性的物质特异性研究方案。限定前额叶刺激虽提高了临床可比性，但左侧背外侧、右侧背外侧及内侧前额叶靶点并非功能等效。基于神经影像学的靶点定位及根据回路功能障碍个体化调整是未来的研究方向，但现有证据不足以推荐某一前额叶靶点优于其他。总体渴求分析的高异质性具有临床意义而非单纯统计学问题，合并SMD是跨异质性疾病与方案的平均值，不应作为所有SUDs患者的单一预期效应。甲基苯丙胺与尼古丁亚组内较低的异质性提示物质类型解释了部分但并非全部变异。从临床角度看，iTBS较常规高频rTMS的操作优势在于单次治疗时间大幅缩短，可能降低治疗负担，提高反复就诊困难场景下的可行性。但本综述未直接比较iTBS与常规高频rTMS，需区分治疗效率与治疗有效性。现有结果支持进一步评估iTBS作为辅助治疗的价值，尤其针对甲基苯丙胺使用障碍，但不能替代已确立的心理社会或药物治疗。
4.2 戒断、临床意义与持久性
戒断分析的解读需区别于渴求分析。纳入的3项试验针对尼古丁或酒精使用障碍，无甲基苯丙胺试验贡献戒断数据，因此合并OR不能推断iTBS可改善甲基苯丙胺使用障碍的戒断或泛化至所有SUDs。戒断的临床意义重大，但各试验对其定义、验证方法及评估时间点存在差异，且多数随访不超过4周。因此，观察到的关联可能仅反映早期治疗效应，无法确立持续戒断、复吸预防或减少维持治疗的需求。iTBS的最终定位可能是多模式治疗的组成部分。前额叶刺激可能促进与行为治疗相关的认知控制或学习过程，但这一可能性未在纳入试验中直接检验，仍属推测。需设计专门评估iTBS联合标准化行为干预的试验，方可证实协同效应。现有证据尚未明确最佳治疗剂量。治疗方案涵盖10至28次不等，强度为静息运动阈值的80%～110%，靶点各异。需开展剂量-反应研究与长期随访，明确加速方案、维持治疗或个体化靶点能否在不影响耐受性的前提下提高临床持久性。证据的不均衡性需特别指出：甲基苯丙胺渴求有5项试验311例受试者支持，尼古丁渴求有3项试验201例受试者，酒精使用障碍仅1项44例受试者的试验且仅贡献戒断数据。此外，超过半数的纳入试验在中国开展，聚焦甲基苯丙胺使用障碍，多在结构化康复或住院治疗背景下进行。治疗文化态度、物质使用模式、背景心理社会护理及卫生系统组织在不同国家存在差异，因此甲基苯丙胺效应估计的精确性与表观一致性不应推广至研究较少的物质或当前证据基础之外的场景。综上，研究结果支持物质特异性的研究框架：针对甲基苯丙胺使用障碍，现有信号一致性足以支持开展更大规模的验证性试验；针对尼古丁与酒精使用障碍，优先级是明确靶点选择、治疗剂量、结局时机及与标准治疗的整合能否产生具有临床意义的持久效应。这些发现应解读为现有试验间的差异关联，而非特定物质决定治疗反应的证据。需开展直接比较试验与个体参与者数据Meta分析，以区分物质特异性效应与研究设计及受试者特征的差异。还需定性考虑发表偏倚：由于每项定量分析纳入研究不足10项，正式的小样本效应检验效力不足而未开展。但可用试验数量少且甲基苯丙胺研究阳性结果占主导，意味着未发表的阴性或 inconclusive研究可能改变甲基苯丙胺特异性估计的表观效应量与一致性。
4.3 局限性
本研究存在若干局限性。第一，可用试验仅9项，证据在物质间分布不均。第二，总体渴求分析异质性高，刺激靶点、强度、 session次数、假刺激流程、伴随治疗及渴求量表的差异限制了可比性。第三，多数随访期为4周或更短，长期疗效、复吸预防及维持刺激需求尚不明确。第四，分配隐藏与预设报告的披露常不充分。第五，每项分析纳入研究不足10项，未进行正式的发表偏倚检验；定性而言，发表偏倚与小样本效应无法排除，尤其考虑到试验数量少且甲基苯丙胺研究阳性结果占主导。第六，地理与文化普适性受限，因超过半数纳入试验在中国开展且聚焦甲基苯丙胺使用障碍。最后，PROSPERO注册在综述启动后进行，该时间节点已透明报告，评估方案依从性时需予以考虑。
5 结论
前额叶iTBS可能降低甲基苯丙胺使用障碍患者的渴求，但现有证据不足以支持iTBS对所有SUDs普遍有效。当前证据未显示iTBS对尼古丁渴求存在获益。三项尼古丁或酒精试验初步观察到戒断相关关联，但现有数据不足以确立持续戒断或复吸预防效应。在推荐iTBS作为SUDs的常规循证治疗前，需开展样本量更大、设计更严谨、采用标准化方案且随访时间更长的物质特异性试验。
