《Frontiers in Aging Neuroscience》：Alzheimer’s disease polygenic risk score associates with hippocampal subfield atrophy and immune-related genetic mechanism
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引言：海马萎缩常见于阿尔茨海默病（AD）或老化相关的海马硬化（HS-aging）等神经退行性疾病中。海马体积损失被认为是痴呆的前驱阶段，并与AD多基因风险评分（PRS）相关。CA1和下托的萎缩被认为是HS-aging有前景的体内生物标志物。近期研究表明，与AD
引言：海马萎缩常见于阿尔茨海默病（AD）或老化相关的海马硬化（HS-aging）等神经退行性疾病中。海马体积损失被认为是痴呆的前驱阶段，并与AD多基因风险评分（PRS）相关。CA1和下托的萎缩被认为是HS-aging有前景的体内生物标志物。近期研究表明，与AD相关的某些基因位点可能更多地与伴随AD的其他脑部疾病相关。研究人员旨在探寻最新AD全基因组关联研究（GWAS）中哪些显著的单核苷酸多态性（SNPs）可能与HS-aging相关的特定海马子区早期萎缩有关。材料与方法：研究人员利用回归模型评估了AD-PRS和全基因组显著的AD变异与1,859名非痴呆参与者（轻度认知障碍或认知健康者）中通过磁共振成像（MRI）测量的CA1和下托体积之间的关系。进行了共调控网络分析和过表达富集分析，以识别与海马子区体积相关的基因共调控网络所富集的生物学通路。研究人员对七个队列的数据进行了荟萃分析，以在伴随脑部病理的情况下将其AD-PRS与AD相关联。结果：CA1和下托体积减小与较高水平的AD-PRS以及GRN基因中的变异rs5848显示出关联。该变异在免疫相关通路中富集。AD-PRS与单独的AD病理没有显著关联，但在存在伴随神经退行性病理时与AD强烈相关，其中HS-aging显示出最大的效应量。讨论：富集在免疫-脑轴通路而不是Aβ相关过程中的特定AD-SNPs，与痴呆发作前CA1和下托体积减小相关。这支持AD-PRS可能捕捉到了经常被误诊为AD的伴随神经退行性疾病的遗传易感性。鉴于AD-PRS在HS-aging病例中与AD关联最强，且CA1和下托也是有前景的HS-aging体内生物标志物并与GRN中的rs5848相关，研究人员的发现与HS-aging相关的易感性一致。这一见解将早期海马子区萎缩与共享的遗传机制和感兴趣的生物学通路联系起来。
研究背景与意义：阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆原因且具有高度临床异质性，其临床表现常因多种潜在神经病理共发病而变得复杂。过去基于临床诊断的全基因组关联研究（GWAS）在将基因发现转化为靶向治疗方面能力有限，因为许多被识别的风险基因座也与AD相关的其他痴呆类型有关。超过一半被诊断为AD的患者伴有其他脑部病理，包括老化相关的海马硬化（HS-aging）、血管病变或Lewy体（LBD）等。虽然海马萎缩是广泛使用的AD生物标志物，但在额颞叶痴呆（FTD）和HS-aging等疾病中同样存在，因此缺乏疾病特异性。此外，海马由解剖和功能上不同的子区组成，在神经退行性变的脆弱性上各不相同。HS-aging在85岁以上痴呆死者中比例很高，其病理特征为海马特定区域的严重神经元丢失和胶质细胞增生，导致类似AD的认知症状。近期证据表明，通过磁共振成像（MRI）测量的海马CA1和下托子区萎缩是HS-aging有前景的体内生物标志物。尽管尚未完全明确病因，但AD多基因风险评分（PRS）与伴有AD的HS-aging的关联性比单独与AD的关联性更强。研究人员假设，在痴呆发作前，特定AD基因变异与作为HS-aging替代指标的CA1和下托体积改变相关，并开展了相关研究。该研究揭示了特定基因变异通过免疫相关通路影响海马子区早期萎缩的机制，为在遗传研究中区分混合病理信号、 refine 靶向治疗策略提供了重要的生物学见解。该论文发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》杂志上。
主要技术方法：为开展此项研究，研究人员整合了七个独立队列的总计1,859名非痴呆参与者（包括来自欧洲ADNI、ACE和Vallecas项目等队列的轻度认知障碍和认知健康个体）的多模态数据。样本队列来源于Ace Alzheimer Center Barcelona（ACE）、阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）和Vallecas项目（VP）。研究主要采用了基于基因分型阵列构建AD-PRS的遗传数据处理及质控技术；利用Freesurfer图像分析流水线处理结构MRI图像以提取海马子区体积的神经影像技术；运用线性回归与荟萃分析评估遗传变异与影像表型及伴随脑病理关联的统计方法；以及运用共调控网络分析（如GeneFriends）和过表达富集分析（ORA）识别相关生物学通路的生物信息学技术。
研究结果：
AD-PRS和HS-MRI：通过对七个队列的荟萃分析，在校正年龄、性别和总颅内压（TIV）等协变量后，发现较高的AD-PRS与非痴呆参与者中CA1和下托体积的显著减小相关。这表明在出现痴呆症状前，具有较高AD遗传负荷的个体在这些特定海马子区就已经出现了萎缩。
AD SNPs和HS替代指标：研究人员对Bellenguez等报道的83个AD基因座与CA1和下托体积进行了关联探索。结果发现，与其他变异不同，位于GRN基因上的rs5848变异与CA1和下托的萎缩显著相关。这些相关性呈现不均匀分布，可将基因变异划分为三个不同的簇。包含rs5848的基因簇A与海马子区体积呈负相关，意味着携带这些变异的个体倾向于拥有更小的CA1和下托体积。
AD SNPs簇在HS替代指标关联中的富集分析：对与HS-MRI相关的基因簇A进行过表达富集分析（ORA）发现，该基因簇在炎症和免疫相关通路中显著富集，尤其是由包含GRN的基因集驱动的神经炎症反应、白细胞激活和先天性免疫反应调节等通路。相反，基因簇C则显著富集于与淀粉样蛋白-β（Amyloid-β）和蛋白质加工相关的通路中。
与GRN相关联的基因网络：通过STRING蛋白相互作用网络分析，发现与HS-MRI名义相关的基因中，只有CLU和GRN在神经炎症反应通路（如小胶质细胞激活）中显著共表达。利用GeneFriends提取与GRN共表达的基因并进行富集分析，进一步证实了这些基因在吞噬作用、免疫反应调节和髓系白细胞激活等免疫相关功能上的显著富集。
PRS与伴随脑部病理的关联：研究人员利用332名经神经病理确诊的AD患者数据评估了AD-PRS在混合病理中的效应。结果显示，基于83个变异计算的AD-PRS在伴有其他神经退行性病理时与AD强烈相关，其中与HS-aging的关联效应量最大。值得注意的是，AD-PRS与单独的AD病理无显著关联，这进一步证实该遗传评分捕捉到了混合病理特别是HS-aging的遗传易感性。
讨论部分与结论总结：在混合神经病理普遍存在的背景下，临床诊断AD的GWAS研究往往受到非特异性遗传信号的干扰。研究人员利用反映早期海马子区变化的内表型，成功分解了这些混合信号。研究证实，较高的AD-PRS与痴呆前期的CA1和下托萎缩相关，并且发现位于GRN基因的变异rs5848在此过程中起到关键作用。该变异及其构成的基因簇倾向于在免疫和炎症相关通路中富集，而非传统的Aβ相关过程。此外，AD-PRS与病理确诊的HS-aging具有最强的关联效应，而对单纯的AD病变无显著效应。综合这些结果，研究人员得出结论，部分AD遗传信号实际上反映了对以HS-aging为代表的伴随神经退行性疾病的遗传易感性。海马子区的早期萎缩可能通过涉及免疫-脑轴（如GRN和TNIP1等基因调控的炎症反应）的共享机制介导。这些发现将早期海马子区萎缩与共享的遗传机制及生物学通路联系起来，强调了在遗传研究中采用精确表型分析的重要性，这对于开发疾病特异性的多基因风险评分并实现疾病的早期检测和靶向干预具有深远的临床意义。
