阿尔茨海默病谱系中脑血流量与脑白质高信号同tau蛋白和淀粉样蛋白-β (Aβ)的关联性

《Brain Imaging and Behavior》：The Associations of cerebral blood flow and white matter hyperintensities with tau and amyloid-beta across the Alzheimer’s disease spectrum

　　

尽管脑血管功能障碍与阿尔茨海默病(AD)之间的关联日益受到重视，但脑血流量(CBF)和脑白质高信号(WMH)与tau蛋白和淀粉样蛋白-β (Aβ)病理之间的关系仍不明确，尤其是在纵向背景下。本研究利用来自ADNI3队列的179名参与者的多模态成像和血液生物标志物，调查了CBF和WMH与tau蛋白和Aβ病理的横断面和纵向关联。参与者接受了结构磁共振成像(T1-weighted, T2-weighted FLAIR)和动脉自旋标记(ASL)灌注MRI、tau蛋白和Aβ的PET成像，以及针对Aβ₄₂、Aβ₄₀和磷酸化tau-217 (pTau-217)的血浆检测测试。PET衍生的tau蛋白在横断面和纵向上均与大脑后部的CBF呈负相关，且独立于PET定量的Aβ。较高的WMH体积与基线时较高的tau蛋白和Aβ水平相关，但在分别进一步调整Aβ和tau蛋白后，这些关联被显著减弱。血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比值在横断面和纵向上均与WMH体积呈负相关。总之，tau蛋白病理表现出与脑灌注不足的空间特异性关联，且独立于Aβ，特别是在脑后部区域。调整后WMH与Aβ和tau蛋白之间关联的减弱可能反映了与疾病相关的共享方差，而不是不同的独立效应。

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征为淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块、tau蛋白神经纤维缠结和神经变性。近年来，血管因素在AD发病机制中的作用日益受到重视。脑血流量(CBF)降低和脑白质高信号(WMH)体积增加在AD早期阶段较为常见，并可能导致认知能力下降。然而，目前关于CBF和WMH与Aβ和tau蛋白之间关系的研究结果并不一致。部分研究显示较高的WMH和较低的CBF与升高的Aβ水平相关，而与tau蛋白无关；另一些研究则发现它们仅与tau蛋白相关。还有研究表明WMH体积和CBF与Aβ或tau蛋白均无关联。此外，除了传统的Aβ级联假说，新证据表明tau蛋白病理可能独立于Aβ发展。鉴于WMH形成和CBF减少的潜在机制可能不同，且出现在脑血管功能障碍的不同阶段，研究它们与tau蛋白和Aβ的关联对于理解脑血管功能障碍如何与AD相互作用具有重要意义。因此，本研究旨在利用ADNI3（阿尔茨海默病神经影像学计划第3阶段）的MRI和PET成像数据，检验CBF和WMH与Aβ和tau蛋白水平的横断面和纵向关联。研究人员假设tau蛋白和Aβ病理与血管功能障碍的关联存在差异，且这种关联可能具有区域特异性。该论文已发表在《Brain Imaging and Behavior》期刊上。

研究人员为开展此项研究，主要采用了来自ADNI3队列的179名参与者的多模态成像与血液生物标志物数据。关键技术方法包括：使用3T MRI扫描仪获取结构MRI(T1-weighted, T2-weighted FLAIR)和动脉自旋标记(ASL)灌注成像以量化CBF；使用基于FSL的工具进行WMH分割；通过¹⁸F-flortaucipir和(¹⁸F-florbetaben或¹⁸F-florbetapir)的PET成像分别定量评估tau蛋白和Aβ病理；利用血液平台检测血浆Aβ₄₂、Aβ₄₀及磷酸化tau-217 (pTau-217)水平；最后运用线性回归模型和线性混合效应模型进行横断面与纵向的统计分析。

基线时CBF和WMH与tau蛋白和Aβ的关联
通过对基线数据进行分析，研究人员发现PET定量的tau蛋白水平与CBF之间存在显著的负相关关联，这种关联在大脑后部（尤其是顶叶和枕叶区域）更为显著。在进一步调整Aβ水平后，这种空间分布模式依然存在。相反，在所有检测的脑区中，未观察到Aβ与CBF之间存在显著关联。在WMH方面，较高的基线tau蛋白水平与较高的全脑及脑室旁WMH体积呈正相关；基线Aβ水平也与全脑及脑室周围和深部白质区域的WMH体积呈正相关。然而，当进一步分别调整Aβ和tau蛋白后，上述WMH与tau蛋白、WMH与Aβ之间的关联均被显著减弱或不再显著。

CBF和WMH与tau蛋白和Aβ的纵向关联
在纵向随访中，研究发现随着时间推移，受试者内部的tau蛋白变化与CBF改变之间在多个广泛脑区存在显著的负相关。经过多重比较校正后，这种负相关关联在梭状回、下顶叶、下颞叶等脑后部区域依然显著。在进一步调整Aβ变化后，多数脑后部区域的这种负相关关联依然保持。这表明tau蛋白病理的进展与脑灌注降低在时间和空间上具有一致性。

基于血液的生物标志物与WMH和CBF的关联
在血液生物标志物分析中，研究发现较低的血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与较高的WMH体积（包括全脑、脑室旁及深部WMH）显著相关，且这一关联在横断面和纵向混合效应模型中均成立。相比之下，血浆pTau-217与WMH之间未观察到显著关联，血液生物标志物与总灰质或区域灰质CBF之间也未见显著关联。

讨论部分总结指出，tau蛋白病理表现出与脑灌注不足的一致性关联，特别是在脑后部皮层区域，且独立于Aβ病理。WMH体积则与tau蛋白和Aβ均存在关联，但在互相调整后关联减弱，提示WMH与这两种病理之间的关联可能源自相同的神经退行性病变信号，而非各自独立的效应。血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与WMH体积呈负相关，表明基于血液的Aβ检测可能在PET成像能够观察到病理变化之前的早期阶段就能检测到影响血管完整性的细微Aβ变化。

研究结论部分翻译如下：在考虑Aβ因素后，tau蛋白病理与较低的CBF表现出一致的关联，特别是在后部皮层区域。WMH负担在基线时与tau蛋白和Aβ均相关，尽管在相互调整后这些关联有所减弱。血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与WMH负担呈反比关系。总体而言，研究结果表明CBF和WMH与AD相关病理具有不同的关联模式，同时强调这些关系背后的因果方向和生物学机制仍需进一步研究。