治疗性NAMPT抑制揭示了神经母细胞瘤中可靶向的代谢脆弱性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Therapeutic NAMPT inhibition reveals a targetable metabolic vulnerability in neuroblastoma

　　

摘要

背景

神经母细胞瘤仍是导致儿童癌症死亡的主要原因，因此亟需新的治疗策略。利用重新编程的代谢途径可为开发针对特定细胞类型的抗癌药物提供机会。为找出对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）补救途径更为敏感的儿童实体瘤，我们使用烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂对200多种癌细胞系模型进行了无偏见的高通量筛选，NAMPT是NAD⁺补救途径中的限速酶。分析结果显示，神经母细胞瘤属于最敏感的实体瘤类型之一，这促使我们进一步研究NAMPT抑制作为该疾病的治疗策略。

方法

我们使用了两种处于早期临床阶段的NAMPT抑制剂（OT-82和KPT-9274），通过检测多种分子特性各异的神经母细胞瘤细胞系的增殖和存活情况来验证筛选结果。我们量化了这些抑制剂对细胞增殖、存活、NAD⁺含量、三磷酸腺苷（ATP）水平以及与能量相关的代谢物的影响，同时还研究了依赖NAD⁺的酶促途径所产生的后续效应。在三种原位神经母细胞瘤小鼠模型中，我们评估了OT-82的耐受性、抗肿瘤活性及药效学作用。

结果

在药物筛选中，神经母细胞瘤模型属于对NAMPT抑制最为敏感的儿童实体瘤细胞系之一。OT-82和KPT-9274能够有效抑制多种分子特性各异的神经母细胞瘤模型中的细胞增殖和存活，且作用具有针对性。从机制上看，NAMPT抑制会导致NAD⁺和ATP迅速耗尽，能量代谢紊乱，DNA损伤积累，进而引发不可逆的非凋亡性细胞死亡。在体内实验中，OT-82具有良好的耐受性，并表现出显著的抗肿瘤活性，能够在包括存在区域肝转移的模型在内的原位神经母细胞瘤模型中促使肿瘤消退。药效学分析证实，在治疗过程中肿瘤组织内的NAD⁺确实有所减少，从而证明了该抑制剂在体内的靶向作用。

结论

这些研究结果表明，神经母细胞瘤是一种对NAMPT抑制剂高度敏感的儿童实体瘤，同时确立了依赖于NAMPT的NAD⁺生物合成途径是该疾病中可被攻击的代谢弱点。通过将无偏见的发现筛选与基于临床相关抑制剂的机制研究和原位体内验证相结合，这项研究为在神经母细胞瘤中开展NAMPT抑制剂的临床研究提供了有力的理论依据。