综述：癌症中的泛素化：机制、信号网络及潜在的治疗机会

《Molecular Cancer》：Ubiquitination in cancer: mechanisms, signaling networks and potential therapeutic opportunities

　　

摘要

蛋白质泛素化是真核生物中最重要的翻译后修饰之一。它通过泛素-蛋白酶体系统精确调控蛋白质稳定性及细胞信号传导。由E1-E2-E3酶级联反应和去泛素化酶构成的动态平衡网络，在细胞周期调控、DNA损伤修复以及信号转导中起着关键作用。在肿瘤发生和癌症进展过程中，该系统通过调控p53和p27等关键因子来控制细胞的增殖与凋亡。此外，它还参与激活PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和NF-κB等致癌通路，同时调控癌症干细胞的维持以及肿瘤免疫微环境的重塑。基于这些机制，针对泛素化系统的治疗策略已取得显著进展。蛋白酶体抑制剂已成为多发性骨髓瘤的标准治疗方法。蛋白水解靶向嵌合体技术则突破了“难以用药”靶点的限制，能够特异性降解雄激素受体和雌激素受体等致病蛋白。分子胶降解剂则通过改变E3连接酶的底物识别界面来发挥抗肿瘤作用。E3连接酶抑制剂和去泛素化酶抑制剂也在进入临床研发阶段。不过，选择性毒性、PROTACs的药代动力学限制以及获得性耐药性仍是亟待解决的难题。未来的研究应致力于优化药物设计及递送策略，以降低全身性毒性，并建立以泛素化生物标志物为指导的精准医疗体系。