人工智能引导的DHPS抑制剂从头设计

《Journal of Cheminformatics》：AI-guided De Novo design of DHPS inhibitors

　　

摘要

脱氧希普辛合成酶（DHPS）对eIF5A进行希普辛修饰，这一过程对于多种病毒的复制至关重要，因此DHPS成为抗病毒药物研发中具有潜力的宿主定向治疗靶点。基于人工智能的药物设计方法，包括结合亲和力预测和全新分子生成技术，正快速发展，但在相同条件下针对同一靶点对不同算法进行系统性对比并辅以实验验证的研究仍十分少见。在此，我们提出了一种针对DHPS的集成型人工智能基准测试流程，并对从计算预测到实验验证的整个过程进行了评估。我们在5次重复实验中比较了13种MM-GBSA得分估算模型以及10种全新分子生成方法。在预测任务中，我们提出了一种整合了梯度提升、图神经网络和化学语言模型的折叠堆叠集成模型，其在所有对比模型中的斯皮尔曼等级相关系数最高，为0.861。在分子生成任务中，我们提出了RL-Design，这是一种基于强化学习的框架，以集成预测模型作为评分依据。RL-Design的命中率高达92.02%，且生成的分子均具备类似药物的物理化学性质，其性能优于其他9种竞争方法。此外，实验剂量-反应检测证实，三种预测出的活性化合物都具有抑制作用，其中两种高活性化合物的IC₅₀值分别为31.2和49.1微摩尔。所有6种测试化合物的预测活性与实验结果完全一致，从而为该流程提供了独立于评分模型的验证。该流程为人工智能引导下的靶向抑制剂设计提供了可重复的框架，同时也证明了通过系统性人工智能基准测试开展以宿主定向治疗为目标的抗病毒药物研发的可行性。

科学贡献

本研究提出了两种用于针对DHPS这一宿主定向抗病毒靶点开发抑制剂的方法：一种用于估算MM-GBSA结合分数的预测模型，另一种用于设计潜在活性化合物的生成模型，这两种方法在相同的基准测试中均位列以往预测和生成模型之首。预测出的活性通过剂量-反应酶学检测得到了实验验证。