《Virchows Archiv》：Desmoplastic reaction at the invasive front of upper urinary tract urothelial carcinoma: prognostic impact and associations with tumour invasiveness and immune–inflammatory status
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促结缔组织增生反应（DR），以黏液样间质和瘢痕疙瘩样胶原为特征，是多种癌症的不良预后因素。研究人员研究了间质DR状态对上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者复发和预后的影响。本研究纳入1999年至2021年间接受手术的155例UTUC患者。评估了肿瘤侵袭前沿黏液样间
促结缔组织增生反应（DR），以黏液样间质和瘢痕疙瘩样胶原为特征，是多种癌症的不良预后因素。研究人员研究了间质DR状态对上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者复发和预后的影响。本研究纳入1999年至2021年间接受手术的155例UTUC患者。评估了肿瘤侵袭前沿黏液样间质和瘢痕疙瘩样胶原的存在。患者被分为三组：成熟型、瘢痕疙瘩样型和黏液样型DR。研究人员分析了DR状态与临床病理因素、肿瘤出芽（BD）和肿瘤相关免疫细胞状态（TAICs）的关联，以及其对尿路外无复发生存期（EUR-FS）和总生存期（OS）的影响。在155例患者中，分别有101例（65%）、15例（10%）和39例（25%）被归类为成熟型、瘢痕疙瘩样型和黏液样型DR。DR状态与不良病理预后因素显著相关。在单变量分析中，更高的病理T分期、淋巴血管侵犯、淋巴结转移、手术切缘阳性、存在亚型组织学、黏液样型DR和高等级BD与更差的EUR-FS显著相关。多变量分析显示，黏液样型DR（HR=2.19，p=0.0279）和高等级BD（HR=3.35，p=0.0008）是EUR-FS的独立预测因素。关于OS，年龄≥70岁、淋巴血管侵犯和黏液样型DR是独立预测因素。黏液样间质的存在与不良预后因素和低TAICs相关，并且是EUR-FS和OS的独立预测因素。这些发现表明，侵袭前沿的黏液样间质代表了UTUC的一种新颖且有用的病理预后指标。
## 论文解读：上尿路尿路上皮癌侵袭前沿的促结缔组织增生反应
### 研究背景与问题
上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种罕见的尿路上皮癌（UC）亚型，占所有尿路上皮癌的5%–10%。根治性肾输尿管切除术是标准治疗，但部分患者术后出现尿路外复发（EUR）。现有预后因素包括病理T分期（pT）≥3、淋巴结转移、组织学分级、淋巴血管侵犯（LVI）和软组织手术切缘，但仅靠这些因素不足以精确分层。肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞（CAFs）通过释放生长因子和细胞因子促进上皮-间质转化（EMT），增加侵袭和转移能力。促结缔组织增生反应（DR）作为CAF诱导的细胞外基质重塑结果，在结直肠癌中已被证实与不良预后相关。然而，在UTUC中，DR的形态学特征（黏液样间质和瘢痕疙瘩样胶原）与肿瘤侵袭性、免疫炎症状态及预后的关系尚不明确。因此，研究人员开展本研究，旨在评估UTUC中DR状态与临床病理因素、肿瘤出芽（BD）和肿瘤相关免疫细胞（TAICs）的关联，并探讨其对EUR-FS和OS的预测价值。论文发表在《Virchows Archiv》。
### 主要技术方法
本研究纳入1999–2021年日本国防医学院医院收治的155例UTUC患者（85例肾盂癌、70例输尿管癌），排除非浸润性、新辅助化疗及随访不足病例。核心方法包括：1）HE染色评估DR：根据侵袭前沿有无黏液样间质和瘢痕疙瘩样胶原，将患者分为成熟型、瘢痕疙瘩样型和黏液样型DR；2）评估BD：高等级BD定义为侵袭前沿最密集区域≥10个肿瘤细胞簇（<5个细胞）/200倍视野；3）评估TAICs：基于侵袭前沿单核细胞和粒细胞强度评分（0–3），低TAICs为0–1，高TAICs为2–3；4）免疫组化检测periostin和CD8表达；5）统计分析：采用Kaplan-Meier法、log-rank检验和Cox比例风险模型（向后逐步选择法）进行单变量和多变量分析。
### 研究结果
#### 患者特征
155例患者中，101例（65%）为成熟型DR，15例（10%）为瘢痕疙瘩样型DR，39例（25%）为黏液样型DR。黏液样型DR组中输尿管癌比例高于肾盂癌。
#### DR与临床病理变量的关系
黏液样型DR与不良病理特征显著相关：更高的pT分期（p<0.001）、LVI阳性率（p<0.001）、淋巴结转移率（p<0.001）、非乳头状外观（p<0.001）和高等级BD（79% vs. 瘢痕疙瘩样型40% vs. 成熟型10%，p<0.001）。此外，黏液样型DR组TAICs评分更低（低TAICs比例更高，p<0.001），periostin表达更高（87%高表达，p<0.001）。
#### 尿路外无复发生存期（EUR-FS）
三组间EUR-FS差异显著（p<0.0001）：黏液样型DR组3年EUR-FS为30%，显著低于非黏液样型组（79%，p<0.0001）。单变量分析显示，pT分期高、LVI、淋巴结转移、手术切缘阳性、亚型组织学、高等级BD和黏液样型DR与更短EUR-FS相关。多变量分析确认黏液样型DR（HR=2.19，p=0.0279）和高等级BD（HR=3.35，p=0.0008）为独立预测因素。基于这两个因素分层，0、1、2个风险因素组的3年EUR-FS分别为84%、44%和28%（p<0.0001）。
#### 总生存期（OS）
三组OS差异显著（p<0.0001）：黏液样型DR组5年OS为33%，非黏液样型组为76%（p<0.0001）。单变量分析显示年龄≥70、pT分期高、LVI、淋巴结转移、手术切缘阳性、高等级BD、高periostin表达和黏液样型DR与更短OS相关。多变量分析确认年龄≥70（HR=1.727，p=0.0344）、LVI（HR=1.727，p=0.0438）和黏液样型DR（HR=2.667，p=0.0006）为独立预测因素。
#### 肿瘤侵袭前沿CD8阳性细胞浸润
在肿瘤巢中，三组CD8阳性细胞数无显著差异。在肿瘤周边，瘢痕疙瘩样型DR组CD8阳性细胞数显著高于成熟型和黏液样型DR组（p<0.05）。
### 讨论与结论
讨论部分指出，DR尤其是黏液样间质在UTUC中与不良预后显著相关，独立于传统因素。与结直肠癌研究不同，UTUC中瘢痕疙瘩样型DR与成熟型DR在预后上无显著差异，提示黏液样间质是更强预后指标，与宫颈鳞癌、皮肤鳞癌等一致。黏液样型DR与高等级BD的强关联支持其作为EMT形态学标志；高periostin表达进一步支持CAF激活和EMT驱动。DR与低TAICs的关联提示免疫抑制微环境。局限性包括单中心、样本量小、仅基于HE染色。结论：研究人员证实了DR在UTUC中的潜在预后价值，尤其是黏液样间质作为EUR-FS和OS的独立预测因素，且DR与BD/TAICs的显著关联需要进一步分子研究以确认DR在肿瘤侵袭性和免疫微环境中的作用。
