MDMB-4en-PINACA相关系统性血栓形成：一例病例报告

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：MDMB-4en-PINACA-Associated Systemic Thrombosis: A Case Report

　　

摘要

合成大麻素是一种具有强效作用的大麻素受体激动剂，其毒性难以预测。本文报道了一名40岁女性在确认接触MDMB-4en-PINACA后出现意识状态改变的病例。影像学检查显示左侧颈内动脉及大脑中动脉阻塞、可移动的主动脉弓血栓、双侧肾梗死以及左侧髂动脉受累。凝血功能检测未发现潜在的血栓形成倾向。该病例凸显了合成大麻素引发广泛动脉血栓形成的可能性，也强调了进行针对性毒理学检测和全面血管成像的重要性。

背景

血栓形成源于维尔肖三联征中的异常：内皮损伤、血流异常以及高凝状态。合成大麻素会影响这三方面的功能。作为大麻素CB1和CB2受体的全效激动剂，合成大麻素的效应比天然大麻更为强烈且难以预测。尽管与合成大麻素相关的血栓形成较为罕见，但严重的血管并发症却越来越受到重视。本文介绍了一名40多岁的女性，在确认接触MDMB-4en-PINACA后出现全身性动脉血栓形成。

病例报告

一名有酒精使用障碍和长期吸食大麻史的40岁女性在沟渠中被发现昏迷后被送入急诊科。她的伴侣称她近期使用了合成大麻素（K2），她后来也予以确认。使用纳洛酮后症状改善甚微。到达医院时，她时而烦躁，时而嗜睡，但四肢仍能活动。头部的初步非对比CT扫描显示左侧大脑中动脉及大脑前动脉区域出现早期细胞毒性水肿。实验室检查显示白细胞计数升高（17.2 ×10?/L）、乳酸脱氢酶水平上升（6.11 μkat/L）、甘油三酯水平过高（3.68 mmol/L）。心脏酶谱和代谢指标均正常。尿液毒理学检测显示有大麻素阳性反应。

几小时后，她出现了包括失语、右侧面部下垂以及右侧偏瘫在内的急性神经系统功能障碍。CT血管造影显示左侧颈内动脉的末端、A1段和M1段出现阻塞，主动脉弓处存在低密度填充缺损，疑似有可移动的血栓，左侧大脑中动脉远端分支的显影程度降低（图1）。胸部、腹部和盆腔的CT血管造影还显示主动脉弓和腹主动脉上存在其他非阻塞性血栓，左侧髂总动脉存在偏心性填充缺损，双侧肾脏出现楔形低密度区，符合梗死特征（图2）。由于脑梗死范围较大，阿尔伯塔卒中计划早期CT评分达到3分，已超出溶栓适用范围，且由于脑梗死已经形成，因此未进行血管内介入治疗；ASPECTS是一种基于CT的10分制评分系统，用于评估急性卒中早期的缺血变化，分数越低表示梗死范围越大。该患者接受了静脉注射肝素治疗。

随后，她出现了全身性强直-阵挛性发作，需要插管治疗。再次进行的头部CT扫描显示左侧大脑中动脉梗死出现出血性转变，水肿加重，脑组织移位，出现枕骨大孔疝。医生停止了抗凝治疗，并为她紧急实施了减压开颅手术。经食道超声心动图显示，横行主动脉弓处有一个体积较大且活动度极高的肿块，延伸至胸降主动脉近端（图3）。在神经系统状况稳定后，医生谨慎地重新开始抗凝治疗。

凝血功能检测未发现潜在的血栓形成倾向，抗凝血酶III活性为84%，蛋白S和蛋白C水平正常，V因子莱顿突变阴性，凝血酶原基因突变以及抗心磷脂抗体、β-2糖蛋白抗体和抗核抗体均为阴性。她的D-二聚体水平升高至12.46 nmol/L。HIV检测结果为阴性。常规尿液毒理学检测仍显示有大麻素阳性反应。通过液相色谱-串联质谱技术进行的定性合成大麻素血液检测发现了MDMB-4en-PINACA，而检测面板中的其他合成大麻素则未被检出。该患者没有服用口服避孕药，家族中也无血栓病史。她接受了气管切开术和胃造口术，之后被转至长期重症监护病房。

讨论

合成大麻素，俗称“Spice”“K2”“草本香薰”和“假大麻”，在21世纪00年代中期作为“合法兴奋剂”出现，最初能够逃避常规的毒理学检测（1）。虽然曾经被认为是一种更安全的替代品，但由于其具有难以预测且可能危及生命的不良反应，如今已被列为第一类管制物质（1）。制造商经常修改其化学结构以制造新的类似物，从而逃避法律监管。与部分CB1激动剂——Δ9-四氢大麻酚不同，大多数合成大麻素是CB1和CB2受体的高亲和力全效激动剂，能产生更强的信号传导效应，进而引发更广泛的神经精神及心血管问题（1、2）。尽管总体使用率仍然较低，但在美国，尤其是那些同时使用多种物质的年轻人中，合成大麻素的使用正在增加（3、4）。

除了神经精神毒性外，合成大麻素的使用还与心血管和血栓性疾病有关，而且往往发生在没有传统风险因素的患者身上（5–7）。已报道的病症包括反复发作的血栓形成、大动脉阻塞、伴有冠状动脉血栓形成的心肌梗死、血栓性微血管病、肺栓塞以及肾动脉梗死（5、6、8）。Raheemullah等人报道了一例没有明显疾病史的年轻女性多次出现血栓形成的病例，每次血栓发作都是在吸食合成大麻素之后（5）。还有多篇文献报道了因摄入合成大麻素而导致冠状动脉血栓形成，进而引发急性心肌梗死的病例（6）。冠状动脉造影通常显示急性血栓性阻塞（多为左前降支），需通过取栓和支架植入进行治疗（9）。合成大麻素可导致内皮功能紊乱、短暂性血管痉挛，某些情况下还会引发血栓性微血管病（10）。Ho等人报道了一例因摄入合成大麻素而引发急性肾动脉梗死，最终通过血管内溶栓和血运重建成功治疗的病例（8）。Faroqui等人则报道了一例健康年轻人在过量使用K2后出现急性颈动脉血栓形成和缺血性卒中的病例（11）。然而，许多病例缺乏对所摄入化合物的化学鉴定，因此难以确定因果关系（1）。

合成大麻素相关血栓形成的机制目前尚未完全明确，且似乎存在多样性。根据具体化合物与受体的相互作用，合成大麻素可能具有促凝或抗凝作用（2）。实验研究表明，不同化合物会对血小板激活和血栓形成产生不同影响（12）。合成大麻素还可能通过大麻素受体和非大麻素受体影响血管张力与凝血功能，进而导致内皮功能紊乱和炎症反应（13）。同时使用其他物质也会增加血栓形成的风险，尤其是对于那些没有其他风险因素的人而言（2）。合成大麻素的使用还可能与心律失常有关，包括心房颤动，而心房颤动又会增加血栓栓塞的风险（2）。

我们的病例显示，在确认接触MDMB-4en-PINACA后出现了严重的血栓形成表现。MDMB-4en-PINACA是一种高效合成的大麻素受体激动剂，其在体外能强烈激活CB1受体（14）。这种高效力可能加剧了患者的病情严重程度，不过受体效力与血栓形成风险之间的具体关系仍不明确。有研究显示，高效合成大麻素可导致严重的甚至致命的毒性反应，这表明它们可能带来显著的临床效应，但不同化合物的具体风险尚未完全明确（15）。该患者出现了多发性动脉血栓形成，包括可移动的主动脉弓血栓、双侧肾梗死、髂动脉受累，以及左侧大脑中动脉/大脑前动脉的大面积梗死并伴有出血性转变。虽然主动脉血栓的脱落可能是导致脑部缺血的原因，但多发的动脉病变表明这是一种弥漫性的血栓形成过程，而非单一的栓子事件。值得注意的是，与以往报道的许多合成大麻素相关卒中或心肌梗死病例不同，该病例通过实验室检测明确了具体的致病化合物。由于该患者不存在血栓形成倾向、自身免疫性疾病以及传统的血管风险因素，因此可以认为合成大麻素暴露是导致其病情的很可能原因。

临床医生在遇到缺血性卒中或原因不明的动脉血栓形成患者时，尤其是那些没有传统风险因素的年轻患者，应高度警惕其是否使用了合成大麻素。详细的病史询问、针对性的毒理学检测以及全面的血管成像对于诊断至关重要，而在治疗过程中，则需要通过多学科协作，在平衡缺血风险和出血风险的同时制定合理的治疗方案。